Maternidad a los 40 años o más, con óvulos propios.

La importancia de la edad de las mujeres respecto a su fertilidad, es un tema del que se viene hablado, cada vez con más insistencia, desde diferentes ángulos, pero a pesar de ello siguen generándose multitud de preguntas.

Recientemente recibí varias consultas sobre si era “ilegal” querer ser madre a los 44 años, o si se podía ser madre con más de 40 años, con sus propios óvulos. Vamos a intentar tratar este tema de la edad desde otro punto de vista al de las entradas anteriores de @victoriainvitro, como la edad y la calidad ovocitaria y la edad para ser madre si importa. No centraremos en dónde está el límite de edad para ser madre con óvulos propios.

Quizás lo primero sea responder al tema de la “legalidad”.  No existe una prohibición escrita, no hay una ley, que limite a edad de la mujer, o del hombre, que acuden a las técnicas de reproducción asistida (RA). Pero si hay un consenso entre los profesionales y sociedades científicas respecto a que, en la mujer, el límite debería ser la edad de la menopausia (50-52 años). Si bien, con los propios gametos, los límites de edad recomendados son no tener más de 45 años las mujeres y 50 años los hombres.

Factores como la precariedad de encontrar trabajo, conseguir desarrollar la actividad profesional, no encontrar la pareja adecuada o decidir una maternidad en solitario, etc. hacen que la maternidad se convierta en un tema pendiente que se va postergando. De hecho, España es el segundo país de la Unión Europea con madres primerizas de 40 años o más en el momento de dar a luz. Gracias a las técnicas de reproducción asistida (RA) se ha podido satisfacer con óvulos propios el deseo legítimo de ser madre con 40 años o más. Ya que el término mujer de edad avanzada (AMA, acrónimo del inglés Age Maternal Avanced) se refiere a mujeres de más de 35 años, como en este texto hablamos específicamente de mujeres mayores de 40 años, me he tomado la licencia de utilizar 40 + para referirme a ellas.

Si realizamos una mirada retrospectiva en nuestro país, los datos del Registro de la Sociedad Española de Fertilidad, SEF (2009-2019), nos permiten ver en el siguiente gráfico a partir de los datos recogidos, como hay un incremento, como en los otros países del mundo, de ciclos de mujeres 40+ Grafico 1

Grafíco 1.-Incremento de los ciclos de mujeres 40+ recogidos en el Registro SEF (2009-2019)

¿Cómo se comportan los ciclos de las mujeres 40+ con óvulos propios?

Podemos extrapolar los datos presentados en el último Registro de SEF (2019), si bien tiene sus limitaciones porque no se recogen los resultados por subgrupo de edad a partir de los 40 años. En la Gráfica 2 podemos ver las diferencias de 5 variables que considero indicativas a la hora de abordar con la paciente su posible ciclo como: N.º de ciclos; cancelaciones; gestaciones/transferencia; tasa de aborto; tasa de partos/transferencia y N.º de ciclos con criopreservación, comparando los tres grupos de edad (< 35 años, 35-39 años y >40 años)

Gráfico 2.- N.º de ciclos; cancelaciones; gestaciones/transferencia; tasa de aborto; tasa de partos/transferencia y N.º de ciclos con criopreservación, comparando los tres grupos de edad (< 35 años, 35-39 años y >40 años)
  1. Un 21.4% de los ciclos de FIV; ICSI y mixtos con óvulos propios, proceden de mujeres 40+
  2. Una vez iniciado el ciclo, puede ocurrir que se tenga que cancelar, cosa que ocurre en 13% de los ciclos. Estas cancelaciones se corresponden con baja o nula respuesta a la estimulación ovárica.
  3. Las gestaciones/ transferencia realizada (no por ciclos comenzado en cuyo caso el porcentaje sería menor) es de un 20.8%
  4. La tasa de aborto de las gestaciones producidas es muy elevada, un 39.7%
  5. La tasa de partos/transferencia realizada es de un 11.8%
  6. La tasa de ciclos con criopreservación de embriones es del 36.6%

Factores básicos a considerar en mujeres 40+ en el uso de sus propios óvulos

Querer ser madre con óvulos propios a partir de los 40, requiere un asesoramiento preconcepcional específico, donde hay que considerar dos factores básicos, si bien cada mujer ha de ser estudiada y tratada en su particularidad, ya que cada una tiene su propia posibilidad de éxito:

Factor ovocitario

  • Los óvulos envejecen con la edad y esto da lugar a un descenso de su número y calidad. Por lo tanto, es necesario valorar el perfil hormonal, la reserva ovárica, una revisión ginecológica, etc., antes de comenzar un ciclo.
  • El envejecimiento de los óvulos está directamente relacionado con las anomalías cromosómicas, de manera que a los 30 años el 30% de los óvulos presentan anomalías cromosómicas, a los 40 años el 60% y con más de 44 años el 90% de los óvulos presentan anomalías cromosómicas, por lo cual se debería realizar un análisis preimplantacional (PTG-A) o amniocentesis. Aquí si quiero puntualizar que los embriones euploides seleccionados tras PGT-A, tienen alta tasa de implantación y tasa de niño nacido vivo, si bien el porcentaje de euploides es reducido (40% a los 40 años -10% a los 43)
  • A partir de los 43 años la tasa de implantación es baja, la tasa de gestación es menor al 10% y la tasa de aborto es muy alta. Estos resultados han llevado en la mayoría de los centros a considerar los 42 – 43 años el límite de intentar conseguir ser madre con óvulos propios.

Factor gestacional

  • Antes de iniciar un ciclo es necesario que la paciente tenga un buen estado general de salud y buena respuesta a la estimulación ovárica, lo que permitirá un mejor rendimiento de la FIV/ICSI.
  • Se desaconseja un embarazo, conforme aumenta la edad, a las pacientes con hipertensión, historia con desordenes cardiovasculares, renales o metabólicos, así como a fumadoras.
  • Intentar tener descendencia con óvulos propios está aceptado hasta los 43 años, dependiendo de cada caso algunos centros permiten intentarlo hasta 45 años. Aunque cada año de más a partir de los 40 se incrementan las complicaciones y la tasa de niño nacido es mínima, por lo tanto, más allá de esa edad no está justificado.
  • Un embarazo a partir de los 38 años es considerado de alto riesgo (mayor riesgo de aborto, diabetes gestacional, preeclampsia, anomalías genéticas). No se puede ignorar que la morbilidad y mortalidad materna y neonatal aumenta significativamente en edades maternas avanzadas.

Aunque estamos hablando de mujeres 40+ con sus propios óvulos, no se puede desligar de la edad paterna de su pareja. Una edad paterna avanzada (de 40-45 años) estar asociada con un mayor riesgo de aborto espontáneo y una mayor frecuencia de algunas enfermedades autosómicas dominantes, etc. Aunque hay que decir que los riesgos descritos, siguen siendo pequeños.

Es necesario que el centro sea honesto y no crear falsas esperanzas. Para evitar decepciones y complicaciones posteriores, es fundamental asesorar e informar plenamente a las pacientes sobre los riesgos significativos sobre la salud y riesgos, tanto maternos como fetales, y que quede reflejado por escrito en el consentimiento informado.

¿Cómo gestionar la maternidad en mujeres 40+ con óvulos propios?

Las opciones si no se consigue el resultado positivo se podrían resumir en:

Repetir el ciclo una vez agotados todos los embriones producidos en el ciclo (transferencia en fresco y criopreservados). Dependiendo de la edad se podría repetir de nuevo el ciclo. No es lo mismo, en líneas generales, una mujer con 40 años que una con 44 años, de hecho, hay pautas profesionales que coinciden en realizar hasta 3 ciclos en mujeres de 40 años y ofrecer sólo un ciclo a mujeres de 42 años. Si bien entran en juego muchos más factores que la edad como la salud, niveles hormonales, reserva ovárica, o si ha realizado un ciclo valorar la tasa de fecundación, desarrollo embrionario, etc. Por lo tanto, el equipo biomédico valorará cada caso y cuál sería el siguiente paso a seguir

Recurrir a la Ovodonación. Es muy difícil para muchas mujeres, aceptar la renuncia a su material genético. Si bien los resultados son muy buenos, es fundamental el apoyo psicológico para dar este paso. Nuevamente, el equipo biomédico es el que tendrá que valorar la posibilidad de realizarlo en cada caso y contemplar el factor gestacional.

Cada vez más se insiste en la necesidad de informar a las mujeres sobre su fertilidad. La oportunidad de criopreservar los ovocitos antes de los 35 años preferiblemente, como vimos en otra entrada de este blog, es lo que se conoce como Preservación de la Fertilidad.

Se hace cada vez más necesario, invertir a largo plazo fondos en la información a las jóvenes sobre su salud sexual y reproductiva, facilitar las condiciones de mujeres/ parejas jóvenes para poder tener hijos, ayudas familiares, conciliación real entre el trabajo y la crianza de los hijos.

 Recurrir a la preservación de la fertilidad o donación de óvulos, para conseguir una maternidad tardía es una gran ventaja. Sin embargo, no quiero pasar por alto, desde mi punto de vista, que una maternidad más allá de los 50 años, o más, como podemos leer que ofrecen algunas clínicas si navegamos por internet, debería estar prohibida por las consecuencias, no sólo clínicas sino éticas, respecto a los hijos, al exponerlos a una probable orfandad o tener que cuidar de padres ancianos, sin haber llegado a edad adulta. En resumidas cuentas, intentar respetar el ciclo biológico en la mayor medida posible.

Para las mujeres que actualmente habéis pasado los 40 años, todavía es posible ser madres con vuestros propios óvulos, si bien hay que ser conscientes de los riesgos y limitaciones que existen. Una información veraz sobre las posibilidades concretas en vuestras caso, y el apoyo psicológico, son fundamentes para afrontar el camino.

Victoria

Correlación entre morfología embrionaria y aneuploidías.

No os podéis imaginar lo feliz que me siento de poder contar en este apartado de Firmas Invitadas con mi querida colega, Dra. Arantza Delgado, con la que he compartido durante unos cuantos años una frenética actividad en el Grupo de Interés de Embriología de ASEBIR, que espero que continue.

Hace unas semanas escribí sobre si existía una relación entre la morfología embrionaria y su carga genética. Pensé que sería genial poder contar con el punto de vista de una gran experta en este tema como es Arantza. Que además, como a mi, le gusta hablar de forma directa y clara.

Así que, aquí os dejo con su inestimable aportación, que considero muy importante y necesaria.

Una de las preguntas más frecuentes de las pacientes de reproducción asistida es la calidad de sus embriones. Y no solo eso, sino también qué probabilidad tienen esos embriones de tener una carga cromosómica correcta, es decir, ser euploides.

El uso de la estimulación ovárica controlada en los tratamientos de reproducción asistida tiene como finalidad, en la mayoría de los ciclos, la obtención de múltiples ovocitos maduros, por lo que el número de embriones disponibles para transferir suele ser elevado.

La estrategia más común, en la mayoría de los laboratorios de fecundación in vitro (FIV), para identificar los embriones viables capaces de dar lugar a una gestación evolutiva, está basada en criterios morfológicos tales como el número de células y la simetría de las mismas, la presencia de multinucleación, el porcentaje de fragmentación y la velocidad de desarrollo. En cuanto al estadio de blastocisto, nos centramos en la clasificación de la masa celular interna (MCI) y del trofoectodermo (TF), así como en el grado de expansión. Imagen 1

Imagen 1.- Catalogación del Blastocisto está basada en la morfología de su Masa Celular Interna y la del Trofoblasto. Imagen cedida por la Dra. Delgado.

Muchos embriones morfológicamente óptimos que son transferidos al útero, no logran implantar o generan gestaciones que finalizan en abortos espontáneos. Algunos de estos fracasos, pueden ser explicados por la presencia de anomalías cromosómicas en los embriones seleccionados para la transferencia.

Sin embargo, alguno de los aspectos más importantes de la viabilidad embrionaria, como la carga cromosómica, son indetectables mediante la observación morfológica clásica.

A pesar de que distintos estudios han intentado correlacionar esa morfología con la euploidía, a día de hoy no podemos decir que exista una característica morfológica concreta que nos permita descartar los embriones con algún tipo de anomalía cromosómica.

La aparición de la tecnología time-lapse, así como el diagnóstico genético no invasivo, pueden ayudarnos a identificar aquellos embriones con más probabilidades de implantar y dar lugar a una gestación evolutiva. Aún así, a día de hoy, la única técnica que nos permite conocer la carga cromosómica de un embrión es la biopsia embrionaria y el diagnóstico genético preimplantacional. Imagen 2

Imagen 2.- Correlación entre la edad y el porcentaje de anomalís cromosómicas. Imagen cedida por la Dra. Delgado

Como información relevante para las pacientes de reproducción asistida sería destacable:

  1. Test genético preimplantacional (estudio de aneuploidías) sí, pero bien indicado. En cuanto a la edad, recomendable a partir de los 38 y más que aconsejable a partir de 40 años.
  2. Elegir un centro con experiencia en el programa de diagnóstico genético. Con genetista y sobre todo con embriólogas-os muy expertos en biopsia. Marca claramente la diferencia.
  3. Información previa muy clara sobre riesgos-beneficios. Transferir embriones analizados frente a no analizados. Los pacientes cuentan y la decisión final es suya.
  4. Excelente calidad embrionaria no equivale a carga cromosómica correcta.
  5. Edad. Cada año que pasa, influye en los resultados. ¡Que nadie se duerma en los laureles!

Mil gracias Dra. Arantza Delgado por tus puntos de vista tan realistas y tan necesarios de resaltar.

¿Y a vosotros os ha resultado inetersante?

Si tenéis alguna pregunta, no dudéis en escribidme al correo victoriainvitro@gmail.com

Os leo.

Victoria.

Hablemos de la Embriodonación.

El domingo pasado, en la presentación en Instagram, de la nueva sección de Expertos on line de la web InvitroRed, una de las asistentes comentó que se hablaba poco de la Embriodonación, llamando mi atención.  Aunque ya lo tratamos en victoriainvitro.com, he querido volver a profundizar en este tema e intentar contestar a esta inquietud.

En los programas de FIV/ICSI, las pacientes se someten a una estimulación ovárica con los inconvenientes que supone, y lo costoso que suelen ser los tratamientos de reproducción asistida, hace que se generen un gran número de ovocitos, y de estos se espera un número elevado de embriones, que en ocasiones no son todos utilizados por la mujer/ pareja. Si tenemos en cuenta que normalmente el proyecto reproductivo de las parejas es de uno o dos hijos, son muchos los embriones congelados cuyo destino queda por determinar. Desde el comienzo de las técnicas de reproducción asistida hasta ahora, son cientos de miles los embriones almacenados cuyo destino, en ocasiones, ha sido bastante controvertido.

La Embriodonación como se conoce a la donación de embriones, consiste en que aquellas personas que no requieren los embriones generados en su ciclo, ya sea por haber satisfecho su deseo reproductivo, separación de la pareja o problemas económicos, consienten en que sus embriones criopreservados, sean donados a otras pacientes que los necesitan, según lo establecido en la ley 14/2006, del 26 de mayo, sobre Técnicas de  Reproducción Humana Asistida

Algunos datos sobre la Embriodonación

Un seguimiento de cómo la Embriodonación se ha ido implantando a lo largo del tiempo en nuestro país, se extrapola de los Registros de la SEF (2010-2019), donde desde el 2014 es obligatorio para todos los centros presentar sus datos. Destacamos:

  1. Los ciclos de embriodonación se han ido incrementando con el paso de los años, pero respecto al total de ciclos de reproducción asistida, su porcentaje sigue siendo muy bajo. De un 0.7% en 2010 a un 1,8% en 2019.
  2. La mejora de la metodología de la criopreservación embrionaria dio un salto cuantitativo y cualitativo con la aparición de la vitrificación, así de transferir un 56.5% de los embriones descongelados (2010) se ha pasado a un 88,4% (2019).
  3. Los partos por transferencia realizada, han aumentado de un 19,2% (2010) a un 31,4% de media mantenida desde el 2016 al 2019.
  4. La mejora del cultivo embrionario y equipamientos ha favorecido la reducción del número de embriones necesarios para obtener una gestación (4,8 en 2010 – 2,8 en 2019).
  5. Aspectos perinatales recogidos en el Registro SEF desde el 2015, tales como tipo de parto (vaginal/cesárea); ratio niña/niño; interrupción legal del embarazo; malformaciones mayores y menores, y muerte perinatal, se mantienen en el rango del resto de las técnicas.
En la tabla se representa la evolución de la Embriodonación (%) en España centrados en tres periodos 2010, 2014 y 2019.
EmbT/EmbD: Embriones Transferidos de los Embriones Descongelados
Parto/Transf: Partos por Transferencia realizada
Nº Emb/Gestación: Número de Embriones necesario transferir para obtener una gestación
Ciclos Emb: Ciclos de Embriodonación respecto a los de FIV/ICSI realizados

¿A quién está indicada la recepción de embriones donados?

La embriodonación es una posibilidad más, siempre y cuando esté clínicamente indicada, es decir en aquellos casos como:

  • Parejas con problemas de fertilidad en ambos miembros
  • Parejas con problemas de fertilidad en uno de sus miembros y que deciden tener un hijo con una relación genética igualitaria (sin relación genética con el futuro hijo).
  • Mujeres solas o con pareja femenina, en edad reproductiva que desean tener un hijo
  • Fracaso en tratamientos previos de FIV con embriones propios
  • Enfermedades genéticas

¿Qué requisitos legales se han de cumplir para donar /recibir los embriones?

Los embrionespuedan ser “donados” si se cumplen los siguientes requisitos legales recogidos en la citada ley de RA, como es el hecho de ser un acto voluntario, gratuito, anónimo y altruista. Se ha de firmar el consentimiento informado, tanto por la parte que dona los embriones como por la parte receptora.

Otros requisitos para que los embriones puedan ser donados son que la edad de la mujer de la que proceden los óvulos sea <35 años y el varón no tenga >50 años; no puede haber antecedentes personales ni familiares de riesgo genético, ni antecedentes personales de riesgo infeccioso y la serología actualizada de la mujer o pareja donante ha de ser negativa; tener recogidos grupos sanguíneos, Rh y características físicas. La obligación del equipo biomédico es la de buscar embriones compatibles con la pareja, respecto a su grupo sanguíneo y Rh. Así como, en la medida de lo posible, en sus rasgos fenotípicos (físicos)

En esta, como en otras situaciones de la vida, lo importante es tener la mente abierta a todas las posibilidades que aparecen. Por lo tanto, respirar, reflexionar y hacer un listado de aspectos favorables y desfavorables nos puede ayudar a abordar el tema con mayor claridad.

Aspectos favorables:

  • No hay listas de espera. Normalmente, una vez hechas las pruebas pertinentes y comprobado la existencia de embriones disponibles para la pareja receptora, que cumplen los criterios para su donación (Grupo sanguíneo, Rh, características físicas), el proceso puede iniciarse en 3-4 semanas
  • Es un proceso sencillo que no conlleva intervención quirúrgica (punción folicular)
  • La medicación es fácil de administrar, generalmente son parches, píldoras vaginales u orales.
  • Coste: Es considerablemente inferior a la realización de una FIV. El precio suele oscilar de forma orientativa, entre 1.900€-4.000€, ya que existen muchas clínicas y el precio puede variar ostensiblemente entre ellas y los servicios que suelen incluir son:
    • Visitas
    • Analíticas hormonales durante el ciclo
    • Controles ecográficos
    • Laboratorio de Reproducción Asistida (Selección y descongelación de embriones adecuados)
    • Transferencia embrionaria
    • Analítica de embarazo (analítica BHCG)
    • 1ª ecografía obstétrica para confirmar el embarazo

Aspectos desfavorables:

  • Los embriones donados no tienen la misma carga genética que la pareja /mujer sola receptora. Esto es un punto importante a valorar, porque, aunque el deseo de formar una familia sea mayor que el hecho de renunciar a la propia carga genética a muchas mujeres/ parejas les resulta muy difícil aceptarlo. Además, pueden existir reticencias morales, éticas o religiosas a considerar y para ello, nada mejor que la asistencia psicológica antes de dar el paso.
  • Los embriones donados son los “sobrantes” de ciclos de mujer/parejas que han recurrido a FIV/ICSI, por tanto, pueden tener una menor tasa de gestación. Aunque también es cierto que se donan embriones procedentes de donación de gametos, óvulos y/o semen, obteniéndose en estos casos mejores tasas de gestación.
  • Que en un futuro se encuentren los hermanos, podría ser una posibilidad, para ello generalmente los centros han diseñado un sistema para la asignación de los embriones de manera que no se encuentren en la misma comunidad autónoma o país.

¿Qué hacer ante la opción de la Embriodonación?

Partiendo de la base de que la RA es un trabajo multidisciplinar, la presencia de un apoyo psicológico especializado en RA es fundamental. Cada vez es más patente y se reconoce la labor de los psicólogos, no sólo acompañando a las parejas en cada paso del proceso, sino especialmente en mujer/parejas que han de recurrir a la donación de gametos, simple o doble donación, o la embriodonación. Además, según una reciente publicación pone de manifiesto que el mismo equipo biomédico ha de recibir la orientación y apoyo psicológico, no solo para dirigirse a los pacientes sino para gestionar sus propias dudas personales respecto a este proceso.

Por último, un tema que también preocupa es ¿cómo abordar el tema de la embriodonación con los hijos? Los especialistas insisten en la importancia de que los padres cuenten a sus hijos concebidos a través de la donación de gametos y embriones sus orígenes genéticos. Mediante el apoyo psicológico, libros para niños y / o álbumes de fotos familiares que facilitan estas conversaciones.

Ahora sólo queda, si te estas planteando una Embriodonación, que tomes/toméis una decisión. Si decides/decidís dar el paso, informaros bien de todos los aspectos y busca un centro de confianza.

¡Ánimo! Con un poco de suerte en menos de un año vuestro/tu sueño podría verse cumplido.

Victoria

El virus SARS-CoV-2, cómo afecta la fertilidad femenina.

En la entrada anterior, tratamos la relación entre el virus SARS-CoV-2 que produce la infección COVID-19 y su relación con la fertilidad masculina, ya que poco se trata en los medios de comunicación, centrándose más la atención sobre la mujer y su gestación. No obstante, hemos creído necesario escribir esta entrada, centrada en cómo afecta el SARS-CoV-2 la fertilidad femenina con el objetivo de exponer los avances que se han publicado.

Como ya mencionamos en la entrada anterior, recordamos que este virus SARS-CoV-2 pertenece a la Familia: Coronaviridae (CoVs) identificada en 1965. El SARS-CoV-2, fue  identificado 19 Diciembre, 2019, y la enfermedad que produce se conoce como COVID-19. Su propagación ha sido tan virulenta que fue declarada pandemia por la OMS  el 11 de marzo, 2020.

La vía de transmisión se produce por contacto estrecho con infectados, vías respiratorias afectadas, gotas al exhalar, hablar, toser o estornudar. También se ha señalado otras vías como superficies, a través de objetos inanimados, transmisión fecal-oral y transmisión de fluidos biológicos (saliva, lágrimas).

Su mecanismo de invasión en la célula huésped se produce por su afinidad al receptor celular humano enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), en sinergia con la serina proteasa transmembrana tipo II del huésped (TMPRSS2). Por lo tanto,  las células que expresan estos receptores pueden ser células objetivo del virus y, en consecuencia, podrían permitir la entrada del mismo, su proliferación, propagación y patogenia.

Como hemos mencionado, el virus SARS-CoV-2 puede invadir las células diana al unirse a ACE2. Dado que ACE2, se expresa ampliamente en los ovarios, útero, vagina y placenta, es de esperar que la relación  del virus SARS-CoV-2/ ACE2 pueda interferir en las funciones reproductivas de la mujer, tales como desordenes menstruales, infertilidad y distrés fetal.

ACE2, se expresa ampliamente en los ovarios, útero, vagina y placenta

Además, ACE2 es la enzima clave en el eje que juega un papel sinérgico en el equilibrio de los niveles de Ang II y Ang-(1-7), donde Ang II induce la secreción de esteroides, facilita el desarrollo de folículos y la maduración de ovocitos, contribuye a la atresia folicular, influye y mantiene la progresión del cuerpo lúteo. Ang-(1-7) promueve la producción de estradiol y progesterona y mejora la ovulación; la maduración de los ovocitos y la reanudación de la meiosis en el ovocito.

Por lo tanto, se aconseja como primer abordaje de la paciente tras haber pasado el COVID-19, y transcurridos un periodo de 3 meses, una valoración de los marcadores rutinarios de  la reserva ovárica (FSH o LH, E2. AMH y recuento de folículos antrales) para valorar el posible impacto de la enfermedad sobre su fertilidad.

En un segundo paso se abordaría el análisis de la receptividad endometrial, las trompas de Falopio y el ciclo menstrual. En lo que respecta al endometrio, ACE2/ TMPRSS2 se encuentran en el tejido endometrial fluctuando a lo largo de todo el ciclo menstrual con una presencia media/baja. Si además, se tiene en cuenta que el endometrio se renueva con cada menstruación, las consecuencias del virus podrían ser menos importantes. Si bien, se ha observado que la expresión génica viral aumenta con la edad, esto podría suponer un  mayor riesgo de infección del virus en pacientes de edad avanzada que se someten a técnicas de reproducción asistida. Es crucial la valoración del endometrio en reproducción asistida ya que es el responsable de la implantación.

Del reciente trabajo de Carp-Veliscus et al., (2022)  podemos destacar, de forma muy resumida, que la infección por el virus SARS-C0V-2 puede afectar a:

  • La reserva ovárica
  • Los niveles hormonales (AMH, FSH)
  • El número de ovocitos, es menor
  • La calidad de ovocitos y  embriones, disminuye
  • Los niveles de estrés oxidativo, aumentan
  • El ciclo menstrual puede presentar alteraciones significativas pero reversibles.

En lo que respecta a la transmisión vertical se barajan tres vías principales: durante la gestación, a través de la placenta; en el momento del parto y durante el amamantamiento. Sin embargo, esta transmisión ocurre en una minoría de casos de pacientes gestantes enfermas de COVID-19 en el tercer trimestre, siendo las tasas de infección similares a las de otros patógenos que causan infecciones congénitas. No obstante, hay que recalcar que no se dispone de suficientes datos sobre el primer y segundo trimestre gestacional, lo que impide calcular las tasas de transmisión vertical, así como los riesgos.

A la hora de valorar el estado de una paciente que ha pasado el COVID-19 hay que tener presente que la infección de este virus afecta de dos formas la fertilidad femenina:

DIRECTA: la propia infección causada por el virus, como hemos comentado en párrafos anteriores.

INDIRECTA: las alteraciones fisiológicas (la reacción inflamatoria); los desórdenes psicológicos que influyen directamente sobre el ciclo menstrual  (ansiedad, miedo, retraso de la decisión de ser madre); la obesidad y limitación económica.

¿Afecta la vacuna COVID-19 a la fertilidad femenina?

Como ya comentamos en la entrada anterior, hay un gran número de personas que tienen miedo a vacunarse porque creen que su fertilidad estará en riesgo. En el caso concreto de la fertilidad femenina, se ha difundido que la vacuna provoca infertilidad. El argumento se basaba en que los anticuerpos inducidos por las vacunas, que van dirigidos contra la proteína S (spike= espiga/punta) del coronavirus, podrían atacar también a una proteína humana (Sincitina-1) necesaria para la implantación del embrión. Sin embargo, el equipo de Prasad y cols (2021) han sido los primeros es demostrar que los anticuerpos contra la proteína S no reconocen a la proteína Sincitina-1 humana.

Es más,  se ha demostrado que el porcentaje de embarazos entre mujeres vacunadas y no vacunadas es parecido, por lo que la vacuna no tiene ningún efecto negativo sobre la probabilidad de quedarse embarazada.

Ante el gran número de bulos y medias verdades en las RRSS, es importante recordar:

  • Las vacunas contra el COVID -19 aprobadas no contienen virus vivos.
  • Las vacunas no interactúan con el ADN ni lo alteran.
  • No hay asociación ni con riesgo de infertilidad, abortos espontáneos en el primer o segundo trimestre, muerte fetal ni ningún defecto de nacimiento.
  • Las mujeres embarazadas tienen un mayor riesgo de tener COVID- grave, la vacunación ofrece una protección importante para las personas que intentan quedar embarazadas.

Para finalizar, puntualizar que a pesar de tantos trabajos publicados, revisiones, etc. que permiten un mayor conocimiento de la fisiopatología del nuevo virus, hay que valorar con sentido crítico la información que aportan. Todavía queda mucho por clarificar sobre el virus SARS-CoV-2 y su influencia en la fertilidad femenina y su potencial influencia sobre gametos y embriones aunque, de momento, no  parece alta.

Recordad, la vacunación es la herramienta de la que disponemos a fecha de hoy para luchar contra este virus. Por ti,  y por los demás, ¡Cuídate!

Victoria

El virus SARS-CoV-2, como afecta la fertilidad masculina.

Tenemos una sobreinformación sobre  la pandemia que estamos sufriendo, COVID-19, donde bulos e informaciones inexactas producen grandes dudas e inquietudes en la población. En el caso concreto de la relación entre el virus SARS-CoV-2 que produce la infección COVID-19 y su relación con la fertilidad masculina, poco se ha tratado en los medios de comunicación, centrándose más la atención sobre la mujer y su gestación.

Vaya por delante que no soy viróloga, sino embriológa, y el objetivo de esta entrada es la de poner de manifiesto los avances que se han publicado respecto a los pacientes masculinos que han sufrido COVID-19 y temen por su fertilidad, para intentar contestar a algunas dudas que platean los pacientes.

A modo de repaso recordamos que este virus SARA-CoV-2 pertenece a la Familia: Coronaviridae (CoVs) identificada en 1965. El SARS-CoV-2, causante del síndrome respiratorio agudo severo, fue  identificado 19 Diciembre, 2019, y la enfermedad que produce se conoce como COVID-19. Su propagación ha sido tan virulenta que fue declarada pandemia por la OMS  el 11 de marzo, 2020.

La vía de transmisión se produce por contacto estrecho con infectados, vías respiratorias afectadas, gotas al exhalar, hablar, toser o estornudar.

Su mecanismo de invasión en la célula huésped se produce por su afinidad al receptor celular humano enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), en sinergia con la serina proteasa transmembrana tipo II del huésped (TMPRSS2). Por lo tanto,  las células que expresan estos receptores pueden ser células objetivo del virus y, en consecuencia, podrían permitir la entrada del mismo, su proliferación, propagación y patogenia. Fig.1

Fig.1.- Los receptores ACE2 y TMPRSS2 se expresan ampliamente en los pulmones, sistema cardiovascular, sistema gastrointestinal, riñones, tejidos neurológicos y sistema reproductivo, en el caso que nos ocupa, tratamos el masculino.

En el sistema reproductor masculino, que es el que nos interesa,  los estudios de revisión realizados hasta la fecha indican que se ha encontrado carga viral en los testículos, así como en otros órganos reproductivos  como la glándula prostática, vesículas seminales y glándulas bulbouretrales, lo que sugiere que el virus podría infectar los órganos reproductores masculinos y ocasionando un riesgo en su reproducción. También se han observado niveles hormonales reproductivos alterados (testosterona, dihidrotestosterona; hormona luteinizante).

El trabajo de Maleki y Tartibian (2021) el primero en estudiar como afecta el COVID-19 en la fertilidad masculina concluye que hay una significativa disminución de los parámetros espermáticos (concentración, movilidad y morfología) y con una sobreproducción de marcadores seminales de inflamación y estrés oxidativo, así como la activación de variables apoptóticas. También demuestran que el COVID 19 puede activar ACE2 en el plasma seminal, sugiriendo que el semen de los pacientes debe ser considerado como una ruta vulnerable a la infección por COVID-19.

Otro aspecto a tener en cuenta, es que además de la infección por  sí misma, aquellos pacientes que  reciben tratamiento con corticosteroides y/o terapias antivirales, pueden presentar disfunción testicular. A fecha de hoy no hay evidencias concluyentes sobre los impactos a corto o largo plazo sobre  los medicamentos utilizados para tratar el COVID-19 en la reproducción masculina.

Por lo tanto, se aconseja PRUDENCIA  a la hora de buscar una gestación si se ha pasado el COVID-19, tanto para una concepción natural como por medio de reproducción asistida.

Para ello, es fundamental ser evaluados por un urólogo/andrólogo reproductivo,  para comprobar la posible carga viral  SARS-CoV-2 en el tracto reproductivo masculino; valorar los niveles de las hormonas reproductivas y los parámetros seminales, ya que puede desarrollar un estado transitorio de subfertilidad masculina, semejante a los varones con  oligoastenoteratozoospermia.

¿AFECTA LA VACUNA COVID-19 LA CALIDAD SEMINAL?

No quería dejar pasar el hecho de la gran cantidad de bulos que circulan en los medios de comunicación y RRSS como recientemente vimos en TV sobre la afirmación de los negacionistas sobre que la vacuna COVID-19 alteraba la calidad del semen. Una cadena de TV invitó a un reconocido profesional como es el Dr. Yosu Franco para desmentir y aclara dicha noticia, el cual dijo: «Esto probablemente haya hecho que personas que querían vacunarse se hayan planteado seriamente el no vacunarse. Rotundamente se debe contestar a esta afirmación que la vacunación NO PRODUCE INFERTILIDAD. Esta afirmación es corroborada por varios estudios donde se han estudiado en varones sanos los parámetros seminales antes y después de suministrar dos tipos de vacunas Pfizer y moderna y observar que los parámetros seminales no han cambiado siendo igual antes y después de la vacunación. Es por ello que MEJOR VACUNARSE QUE INFECTARSE»

Otros bulos como que las vacunas COVID-19 producen hinchazón o encogen los testículos; producen disfunción eréctil; impotencia o infertilidad masculina, a menudo aparecen en la red. Todas ellas absolutamente falsas. La vacuna contiene el ARNm pero no el virus vivo.

Según el Dr. Parekh, ED Cleveland Clinic: “La hinchazón de los testículos podría ser una señal de cosas mucho más preocupantes. Podría ser un signo de una ETS, una infección o un indicador de cáncer testicular. La disfunción eréctil podría ser un signo de enfermedad cardíaca, diabetes u otras afecciones médicas. Los hombres necesitan expresar sus preocupaciones a su especialista, pero no deben estar preocupados sobre las vacunas como causantes de estos síntomas».

Hasta ahora, la investigación sobre COVID y la fertilidad muestra que el virus puede dificultar la concepción de las personas. Pero este es todavía un tema muy nuevo, se necesitan más estudios rigurosos para que sepamos el impacto real a lo largo del tiempo. Los expertos inciden en que no hay que perder el foco y que existen factores de riesgo conocidos mucho más decisivos que contribuyen a la infertilidad, como es el estilo de vida, el sobrepeso y el exceso de estrés, aspectos vistos en este blog. Así como, el  dejar de fumar, reducir el consumo de alcohol y drogas, que ayudan a mejorar la fertilidad de forma natural.

 Si has tenido COVID y te preocupa tu fertilidad, habla con tu médico. Existen muchas pruebas de fertilidad y formas de potenciarla, junto con tratamientos de fertilidad avanzados para ayudaros a conseguir el tan deseado embarazo.

Victoria

BUENA MORFOLOGÍA EMBRIONARIA NO SIGNIFICA EMBRIÓN EUPLOIDE

La valoración de la morfología embrionaria de forma clásica, sigue vigente y permite categorizar los embriones en función de sus características morfológicas en unos intervalos de tiempo precisos. Los criterios de valoración ASEBIR, que son lo que solemos seguir la mayoría de los laboratorios de FIV en nuestro país, se basan en características morfológicos tales como signos de fecundación; el número de células, ritmo de división y la simetría de las mismas;  la presencia de multinucleación; el porcentaje y tipo de fragmentación; etc. En cuanto al estadio de blastocisto, se valora la masa celular interna (MCI), el trofoectodermo (TF), la zona pelúcida, así como en el grado de expansión.

Es cierto, que para realizar esta valoración morfológica había que sacar  los embriones de su incubadora alterando la estabilidad del cultivo, temperatura, pH y exponer a los embriones a una serie de factores adversos (Fig. 1)

Fig. 1.- Representación de los factores más importantes a los que se encuentran sometidos los embriones comprometiendo su desarrollo embrionario.

Con la introducción en los laboratorios de FIV de la tecnología Time-Lapse (TL), se ha aportado mayor estabilidad del cultivo embrionario, al no tener que sacar los embriones del equipo. Además, la monitorización continua del desarrollo embrionario ha permitido observar fenómenos que, como la división directa de estado de pronúcleos (fecundación) a tres células, de otra manera no hubiera sido posible detectar. Los parámetros morfocinéticos observados, proporcionan una información muy útil, especialmente para no seleccionar aquellos embriones con un desarrollo alterado.

Aunque se seleccione el mejor embrión morfológicamente, la gran pregunta, por parte de los pacientes, es ¿el embrión es cromosómicamente normal (euploide)?  Y la única respuesta, hasta ahora, es que sin un análisis genético no es posible saberlo.

Lo cierto es que ya sea por concepción natural o técnicas de reproducción asistida (TRAs), los embriones humanos tempranos tiene una alta incidencia de anomalías cromosómicas. Las alteraciones de los cromosomas pueden ser numéricas (cromosomas de más o de menos) o reorganizaciones estructurales, afectando la viabilidad embrionaria, incrementando la tasa de abortos espontáneos y trastornos congénitos. Por lo tanto, es necesario identificar esos embriones con anomalías cromosómicas (aneuploides) antes de su transferencia, lo cual mejorará los resultados.

Las pruebas genéticas preimplantacionales tanto para aneuploidia (PGT-A) y reordenamientos estructurales (-SR) han mejorado ostensiblemente, con procesos de mayor resolución y sensibilidad permitiendo no solo la detección de embriones mosaico (embriones con células normales y aneuploides) y determinar distintas categorias, como hemos tratado en otra entrada. Así como anomalías subcromosómicas como delecciones y duplicaciones segmentarias. Todos estos avances obligan a valorar los resultados clínicos específicos dependiendo de cada caso y ayudan a mejorar el criterio clínico. En la Fig. 2, se detallan de forma muy sencilla las diversas técnicas desarrolladas para el diagnóstico genético preimplantacional (PGT).

Fig.2.- Adaptación del trabajo de Viotti M, 2020 sobre las metologías disponibles para el análisis genético preimplantaciona (PGT).

En resumen:

La morfología y la morfocinética nos permiten seleccionar embriones o dicho de otra manera, descartar aquellos embriones que no tienen un desarrollo normal, pero no pueden ser utilizadas a fecha de hoy como únicas herramientas de selección de embriones euploides.

Si bien, con el TL se están aplicando nuevos algoritmos y se están desarrollando tecnologías avanzadas  que implica  máquina de aprendizaje (machine-learning), donde cada imagen documentada capturada  por el TL es  analizada por un programa informático, donde se buscan patrones que permitan conocer el resultado, proporcionando una selección embrionaria menos sesgada y más precisa.  

Luego la morfología, la morfocinética y el diagnóstico genético preimplantacional, son las herramientas que utilizadas conjuntamente nos permiten seleccionar el embrión óptimo.

Victoria

¿Qué hacer con los embriones mosaicos?

Dentro de este blog hay un apartado FIRMAS INVITADAS en las que invito a participar a expertos a dar su opinión sobre algún tema de interés. En esta ocasión, tenemos el placer de contar con la colaboración de un gran profesional, el Dr Yosu Franco Iriarte, Director de laboratorio y científico  del Hospital Ruber Internacional. Es un entusiasta de nuestra profesión, con una experiencia y espíritú de innovación increíbles.

El pasado mes de noviembre, tratamos sobre el Dilema: la transferencia de los embriones mosaico. Consideramos que era de interesante que alguien con experiencia en el conocimiento de este tipo de embriones y su transferencia, nos diera su punto de vista. Gracias Dr. Franco por su cercanía y generosidad, dada su apretada agenda.  

Aquí os dejo su respuesta a ¿Qué hacer con los embriones mosaico?              

Los últimos avances en genética y su aplicación en reproducción asistida de la técnica (PGT-A) screening de aneuploidias,  nos ha permitido poder seleccionar y mejorar los resultados reproductivos y de niño sano en casa. Desde la aplicación del estudio genético en los embriones y el desarrollo de técnicas más sensibles y específicas al inicio como el array de CGH y posteriormente el NGS (secuenciación masiva) ha originado que no sólo podamos determinar el embrión sano o alterado sino que comencemos a poder recibir en los informes de genética el reporte de embriones mosaico. Esto suscita muchas dudas y opiniones en contra o a favor de su uso para una posible transferencia. La principal pregunta que nos hacemos antes estos hechos es.

¿Qué es un mosaico?

Un mosaico podemos definirlo como un organismo con diferentes cargas genéticas (diferentes genotipos)

Muchos laboratorios a nivel mundial de Fecundación In Vitro cultivan sus embriones hasta estado de blastocisto para poder seleccionar el embrión que tiene un desarrollo embrionario más competente y es en este estado donde se realiza el estudio genético biopsiando células del trofoectodermo con la intención de la búsqueda de aneuploidias (alteraciones cromosómicas). En este estado la incidencia de mosaicismo recogido usando la metodología NGS se ha visto que varía entre clínicas con un intervalo que oscila entre un 2% hasta un 40%. Sin embargo la mayoría de clínicas recogen que el porcentaje de mosaicismo se encuentra entre un 5-10% y sabemos que de forma natural, el porcentaje de mosaicismo que está confinado a la placenta y que está descrito es de un 2%.

La primera pregunta que surge antes esta variabilidad es. ¿A qué puede ser debido? La respuesta puede darse desde dos puntos de vista.

  • Tratamiento clínico recibido.
  • Condiciones de laboratorio así como experiencia del embriólogo que realiza la biopsia. El número ideal de células de trofoectodermo biopsiadas es de 5 y la técnica elegida para biopsiar son factores que determinan resultado. Menor número celular o mayor de 10 células va en decremento del resultado.

Este hecho provoca que muchas veces la propia técnica al ser tan sensible reconozca determinados artefactos producidos por poco DNA amplificado o algoritmos usados en el estudio genético como mosaico.

¿Qué hacer ante esta situación?

Es importante previo a cualquier tratamiento que el paciente conozca los posibles resultados de un estudio genético para evitar sorpresas y dudas posteriores. El mosaicismo debe clasificarse en bajo, medio y alto grado. De bajo grado cuando ese porcentaje es menor de un 20-30% en función de la plataforma genética utilizada,  grado medio y de alto grado cuando ese porcentaje es mayor al 60% llegando hasta un 80%. Además, es importante valorar si ese mosaico afecta a uno o más cromosomas.

Desde que en 2015 el grupo italiano de Greco reportó que el 30% de embriones mosaico transferidos daban lugar a un niño sano numerosos estudios posteriores han confirmado un porcentaje de embarazo desde un 30-53%.Es importante informar a la paciente mediante un consejo genético, que este tipo de embriones implantan menos y tienen una tasa mayor de aborto y que en caso de embarazo es obligado confirmar con una amniocentesis.

Un estudio  prospectivo del grupo italiano donde se han transferido más de 200 mosaicos el porcentaje de embarazo fue de un 49% siendo un 31% de niño sano en casa.

Del mismo modo varias nuevas publicaciones recientes donde se han transferido más de 1000 mosaicos determinan que el grado de mosaico bajo y medio tiene un porcentaje de niño sano en casa de 43% comparándolo con el mismo resultado que embriones cromosómicamente normales.

Estos hechos y últimos resultados van confirmando que la transferencia de embriones mosaico proporciona un potencial de implantación que resulta en el nacimiento de bebés sanos. Este hecho lo hemos comprobado en nuestra Unidad desde hace dos años en la que comenzamos a transferir este tipo de embriones. La tasa de niño en casa es de un 40% valor que concuerda con los datos que están publicados. Es importantísimo realizar un asesoramiento genético preIVF, priorizar por supuesto los embriones euploides y en caso de no tener embriones sanos transferir mosaicos de bajo y grado medio, siendo  la última alternativa mosaicos complejos realizando un asesoramiento post-IVF, amniocentesis y seguimiento ecográfico.

Dr Yosu Franco Iriarte

Director de laboratorio y científico  del Hospital Ruber Internacional                   

Dilema: la transferencia de embriones mosaico.

En los últimos años se han ido publicando trabajos que indican que la transferencia de embriones mosaicos puede ser una opción cuando no se dispone de embriones cromosómicamente normales (euploides). En los casos de pacientes que recurren a las técnicas de reproducción asistida con pruebas genéticas preimplantacionales para detectar aneuploidías (PGT-A) es decir, para detectar embriones con alteraciones cromosómicas (aneuploides). Particularmente, en aquellas pacientes con edad materna avanzada,  con reserva ovárica disminuida, fallo de implantación o aborto recurrente, gestaciones previas de un niño con anomalías cromosómicas, factor masculino o pacientes que quieren transferir un único embrión normal.

Es un tema, de momento bastante inquietante tanto para profesionales como para los pacientes, ya que hasta ahora todo aquel embrión que no fuese euploide era descartado de la trasferencia embrionaria, ya que el objetivo era transferir embriones normales que permitieran el nacimiento de un niño vivo sano.

Por lo tanto, ante esta novedosa posibilidad, vamos a intentar conocer en qué consiste la transferencia de embriones mosaicos.

¿Qué es un embrión mosaico?

A partir de un solo cigoto (óvulo fecundado), pueden sucederse una serie de defectos en las divisiones celulares que experimenta el embrión, dando lugar a dos o más  líneas celulares con carga genética diferente, una con carga genética normal y otra con carga genética alterada,  es lo que se conoce como embrión mosaico. Figura 1

Así, al analizar la composición genética del embrión, tras realizar la biopsia embrionaria, los embriones mosaico presentan ganancia o pérdida de material genético que puede pertenecer a un solo cromosoma o a varios. Estas ganancias o pérdidas de material genético pueden ser completas (implica la pérdida de 1 o varios cromosomas enteros) o parciales (cuando se ha perdido una parte de un cromosoma). Se estima que un 20% de los embriones humanos presentan mosaicismo cromosómico. Las células anómalas para un determinado cromosoma pueden encontrarse en un porcentaje que va desde el 20% al 80% del total de las células del embrión. Figura 2

En función del grado demosaicismo se diferenciacian embriones euploides; embriones mosaico con bajo y alta incidencia de mosaicismo, así como embriones aneuploides.

El impacto que un embrión mosaico va a producir en el feto va a estar en relación al tipo de aneuplodia, porcentaje de células anormales,  al número de cromosomas involucrados (1ó2 cromosomas es aneuploidia  simple, 3 o más cromosomas, compleja) y tejido donde se localice (trofoblasto, masa celular interna o ambos). Por todo ello, la tasa de implantación de los embriones mosaico es baja, la tasa de desarrollo embrionario es menor y la tasa de aborto es alta. Es imprescindible realizar una amniocentesis, en caso de gestación,  para determinar si el estado de mosaico implica al feto o se limita únicamente a la placenta.

Incidencia

La incidencia del mosaicismo, según los diferentes trabajos publicados, depende de muchos factores entre otros: las propias clínicas, condiciones del laboratorio, experiencia de la persona que realiza la biopsia, en la técnica empleada (plataformas de alta sensibilidad)   La incidencia tiene un rango muy amplio, entre  los centros, de un 2-40% aunque la mayoría de los centros se mueven en un rango del 5-10%.

Proceso

Es necesario que los embriones a analizar se desarrollen hasta día 5, estado de blastocisto, donde se lleva a cabo el análisis genético mediante la biopsia embrionaria, que consiste en extraer de 5-10 células del trofoblasto. Gracias a los avances en  alta tecnología se ha llegado a la realización del cribado cromosómico completo (CCS) de los 24 cromosomas mediante hibridación genómica comparativa de matriz (aCGH), PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR) o, más recientemente, secuenciación de próxima generación (NGS) con una alta sensibilidad.

¿Cómo interpretar los resultados?

El resultado obtenido se diferencia en función de los cromosomas, o combinación de ellos, implicados que podemos ver en la Tabla 1. Basada en el trabajo de Grati et al., 2018

Es necesario resaltar que el análisis del trofoectodermo no da información del embrión completo, ya que no se analiza la masa celular interna, por lo tanto un trofoectodermo aunque sea euploide no indica que el feto sea sano.

Comentarios

Aunque la transferencia de embriones en mosaico se asocia con un resultado más bajos, es cierto que hay  una preocupación inevitable al considerar que se estén desechando embriones viables debido a presentar mosaicismo. Por lo tanto, hasta que se realicen más estudios prospectivos de seguimiento de la transferencia de embriones aneuploides en mosaico es recomendable que no sean descartados, sino criopreservados en espera de nuevos avances, caso de disponer de embriones euploides. O en caso de tener que seleccionar entre embriones mosaico seguir la gradación o sistema de puntuación de Grati el al., 2018, que puede ser una herramienta orientativa para los profesionales, tanto para priorizar embriones para la transferencia como para el asesoramiento sobre los posibles resultados después de la transferencia de embriones aneuploides en mosaico detectados por PGT-A.

Según la Sociedad Internacional de Diagnóstico Genético Preimplantacional (Preimplantation Genetics Diagnosis International Society, PGDIS) en el  2019, efectuó las siguientes recomendaciones sobre la transferencia de embriones en mosaico en el contexto de nueva información sobre PGT-A:

 • Ante la falta de evidencia sobre la eficacia para mejorar los resultados de PGT-A y las dudas sobre la causa de posibles efectos adversos en los resultados en algunos pacientes, debe considerarse un procedimiento experimental.

• Por lo tanto, el PGT-A debe aplicarse únicamente de forma selectiva en los casos que lo requieran y con el consentimiento informado apropiado.

• La PGT-A debe considerarse contraindicada en mujeres con un número embrionario pequeño.

•Se producen altas tasas de falsos positivos, describiendo embriones como cromosómicos anormales por PGT-A, por lo cual dichos embriones ya no deben eliminarse automáticamente, sino mantenerse en criopreservación, salvo que los pacientes soliciten específicamente su eliminación.

• El conocimiento actual sobre qué embriones designados  por PGT-A como cromosómicos-anormales, pueden ser transferidos es insuficiente y debe ser un objetivo de investigación prioritario.

En respuesta al dilema planteado

Se trata de un tema complejo, por lo que es necesario considerar una serie de puntos antes de tomar una decisión conjunta entre los profesionales y los pacientes. Estos puntos recomendados por los expertos son:

  • Es importantísimo realizar un asesoramiento genético, llevado acabo por el especialista en genética, antes de realizar el ciclo con PGT-A, respecto a los embriones mosaico especificando que existe un riesgo de falsos positivos debido a aspectos biológicos y técnicas empleadas.
  • Priorizar evidentemente la transferencia de los embriones euploides y en caso de no tener embriones sanos transferir mosaicos simples, y como última alternativa mosaicos complejos. El grado y tipo de mosaicísmo va a determinar los resultados clínicos.
  • Es fundamental saber que los embriones mosaico  tienen una baja tasa de implantación, tienen una tasa mayor de aborto y en caso de embarazo es obligado un seguimiento que incluye realizar una amniocentesis y control ecográfico.
  • Hay una limitada experiencia con las transferencias de embriones mosaicos.
  • En caso de aborto estaría indicado el estudio genético de los restos abortivos.
  • Realizar cariotipo al recién nacido.

Quedan cuestiones en el tintero que habrá que dilucidar conforme avance la tecnología y los estudios aporten evidencia científica sobre el desarrollo de los niños nacidos procedentes de embriones mosaico, así como qué hacer con los embriones mosaico donados o la posibilidad que sean transferidos a receptoras de programas de donación de embriones.

Victoria

Bloqueo embrionario ¿en qué consiste?

Quizás una de las situaciones más inesperadas, por parte de los pacientes, sea cuando se les comunica que algunos de sus embriones, en casos muy puntuales pueden ser todos, han detenido o bloqueado su desarrollo.

Como ya tratamos en la entrada anterior, alrededor del  30-60%  de los embriones no llegan en su desarrollo hasta el estadio de blastocisto o día 5, y es más, es muy común ver como embriones de una misma cohorte (procedentes de la misma estimulación ovárica) que no siguen el mismo desarrollo y algunos presentan una división lenta o incluso un bloqueo antes de llegar a blastocisto. Este bloqueo, de al menos un embrión por ciclo,  se estima en un 40% de todos los pacientes de FIV

¿Cómo es el desarrollo embrionario?

Las técnicas de reproducción asistida permiten la fecundación de los ovocitos, recuperados por punción folicular,  con los espermatozoides seleccionados: un proceso complejo que involucra la interacción del espermatozoide y el ovocito, fusión de sus membranas celulares y una unión  de los genomas materno y paterno para crear un cigoto totipotente. La formación de los pronúcleos masculino y femenino (día1 posinseminación), su desaparición posterior, señala el inicio de una serie de divisiones mitóticas «reductivas» para formar sucesivamente células de tamaño más pequeñas. En la etapa de cuatro (día2) a ocho células (día3), el genoma cigótico se activa y se elimina la dependencia de los ARNm y las proteínas maternas. La compactación en la etapa de ocho células hace que las células en división entren en estrecho contacto físico (día4) y la cavitación en la etapa de 16 a 32 células conduce a la formación de una cavidad llena de líquido que marca la transición al blastocisto (día5). En este punto, se observa una clara delineación de los dos primeros linajes celulares en el embrión, el trofoectodermo y las células de la masa interna.

¿Qué es el bloqueo embrionario?

Puede ocurrir que en cualquiera de las etapas de división, brevemente descritas en el párrafo anterior, el embrión no siga desarrollándose,  denominando su estado de  “bloqueado”. Esta para del desarrollo tiene una mayor incidencia en embriones tempranos ( primeras divisiones).

¿Cuáles pueden ser las posibles razones del bloqueo embrionario?

Existen muchos factores por los que se puede producir el bloqueo embrionario, es un fenómeno de origen extremadamente complejo, siendo los más frecuentes:

FACTOR FEMENINO

Edad materna:

Se sabe que los ovocitos de mujeres de edad avanzada (>38años) suelen tener un mayor número de alteraciones cromosómicas. Por otro lado, el mecanismo de reparación que posee el ovulo ante algunas alteraciones que pueda presentar el espermatozoide, se hace menos eficaz con la edad. Este tema ya lo hemos tratado en varias entradas que te invito a leer, si aún no lo has hecho.

Mala calidad ovocitaria:

La calidad ovocitaria es fundamental para que pueda llevarse a cabo la fecundación y el  desarrollo de embriones sanos. Sin embargo, a parte de la edad, la calidad ovocitaria se puede ver disminuida por algunas patologías, como por ejemplo endometriosis.

Aspectos morfológicos del ovocito, como presencia de retículo endoplasmático liso o con cuerpos polares alterados, pueden indicar que el futuro embrión no continúe su desarrollo.

Componente genético alterado

Es fundamental que el material genético  de los óvulos sea el adecuado para evolucionar y combinarse correctamente con los del espermatozoide.

Cuando se presentan alteraciones genéticas o cromosómicas en el embrión,  puede que éste sea incapaz de activar genes importantes para su desarrollo.

Mitocondrias:

Es básico que el ovocito posea la energía suficiente para llevar a cabo todo el proceso de fecundación y desarrollo embrionario, por lo tanto el estado de salud de sus mitocondrias es prioritario.

Las mitocondrias, están consideradas como los generadores de energía de la célula, involucrados en diversas vías de señalización y procesos intracelulares. Su principal función es la producción de energía mediante el consumo de oxígeno, y la producción de dióxido de carbono y agua como productos de la respiración celular.

En mujeres de edad avanzada, o mujeres con alguna patología, por ejemplo endometriosis, estas centrales de energía están deterioradas afectando la maduración de los ovocitos; dando lugar a errores en la separación de los cromosomas (segregación cromosómica); alterando la competencia de los óvulos para ser fecundados y la capacidad del desarrollo embrionario.

FACTOR MASCULINO:

Mala calidad del semen.

  • El componente masculino juega un papel fundamental en el proceso de desarrollo embrionario. Mediante el estudio de la calidad seminal, el seminograma es una primera aproximación a su valoración, pero hay que complementarla con estudios genéticos, especialmente en aquellos casos de espermiograma alterado.
  • La evidencia reciente sugiere que los espermatozoides que contienen anomalías en la estructura de la cromatina, ADN fragmentado, cromosoma Y microdeleción, número de cromosomas anormal o alteración la impronta genética, pueden estar asociados con una fecundación y/o una embriogénesis o desarrollo embrionario alterado.
  • Otro aspecto a considerar es la herencia del centrosoma del espermatozoide. El centrosoma es un orgánulo que tiene un papel fundamental en la separación de los cromosomas durante la división celular. Si se encuentra dañado o alterado puede impedir la separación de los cromosomas y dar lugar a un embrión que se bloqueará.

FACTOR EMBRIONARIO

Aneuploidía embrionaria

La aneuploidía es muy común en los embriones humanos, aproximadamente tres de cada cuatro embriones en día 3 contiene alteraciones cromosómicas de origen, producidas durante la formación de los gametos, o postzigótico, formadas tras la fecundación. La monosomía del cromosoma 21 se presenta  con una mayor incidencia en embriones que se bloquean que los que son normales (euploides). La aneuploidía embrionaria aumenta conforme mayor es la edad de la madre.

FACTOR EXTERNO

Entorno clínico y de laboratorio.

  • La estimulación ovárica va a influir en la calidad ovocitaria y posterior desarrollo embrionario. Se ha observado que en aquellos ciclos donde la respuesta a la estimulación ovárica da como resultado folículos de tamaño heterogéneo, los embriones procedentes de folículos pequeños tienen tasas significativamente más altas de bloqueo o incapacidad para alcanzar el blastocisto que los embriones procedentes de folículos grandes en ciclos homogéneos.
  • Una de las mayores causas del bloqueo embrionario es la baja calidad del laboratorio, las condiciones subóptimas del medio de cultivo o mal funcionamiento del incubador. Además del estrés producido por el ambiente al cual están sometidos los embriones (temperatura, humedad, pH, concentración de gases, etc.). Es esencial tener un laboratorio en óptimas condiciones de limpieza y purificado el aire para proteger la salud de los embriones.
  • El factor humano también cuenta por lo que es necesario el control del  personal de laboratorio, para detectar posibles diferencias entre los operadores y mantener un laboratorio de alta calidad.

Factores que influyen en la parada del desarrollo embrionario.

¿Hay alguna solución para evitar el bloqueo del desarrollo embrionario?

Si bien es una decepción para los pacientes cuando se comunica que uno o más embriones están bloqueados, desde el punto de vista biológico resulta positivo, ya que se van a seleccionar ellos solos, de manera que seguirán adelante aquellos que tienen un cierto potencial de implantación.

Es necesario seguir realizando estudios sobre el bloqueo embrionario, son muy complejos los procesos moleculares e inercelulares que intervienen. Auque es cierto que se ha avanzado mucho tanto en los estudios genéticos preconcepcionales (alteraciones cromosómicas, ADN espermático fragmentado…) así como del embrión y  en los factores externos como protocolos de estimulación ovárica más suaves y el control de calidad de los laboratorios que es muy exigente. Además, se han desarrollado mejores medios de cultivo y hay equipamientos que permiten la observación directa del  desarrollo embrionario como es el time-lapse.

 En conclusión, en el bloqueo del desarrollo embrionario intervienen  numerosos factores que en cierta manera se podrían minimizar con un estudio amplio de la pareja, del embrión y control de los factores externos que los rodean. Todo ello encaminado a proporcionar el tratamiento personalizado que requiera cada caso.

Victoria

10 Preguntas básicas sobre la transferencia de blastocistos

Cuando te informan que se va a realizar la transferencia de blastocistos en tu ciclo ¿Sabes de qué te están hablando? ¿Te crea incertidumbre que se alargue la transferencia de día 3 (D+3) a día 5 (D+5)? ¿Entiendes por qué te aconsejan transferir un único blastocisto? Estás y otras muchas preguntas te pueden pasar por la cabeza, por esa razón, en esta entrada de hoy se recogen las 10 preguntas más frecuentes que suelen plantearse cuando se habla de transferencia de blastocistos.

‎‎1. ¿Qué es un blastocisto?

Un blastocisto es el estado que alcanza un embrión en su día 5 o 6 de desarrollo, en mamíferos, tras la fecundación. Se considera que un embrión cultivado in vitro tiene un buen pronóstico de implantación si alcanza el estadio de blastocisto en día 5 o día 6. Los embriones con un ritmo de desarrollo más lento pueden llegar a este estadio en día 7 o incluso día 8, situación que se asocia a un peor pronóstico.

‎2. ¿Cómo es un blastocisto?‎

‎Un blastocisto esta compuesto por unas 200 células, donde es preciso diferenciar una serie de estructuras. Siguiendo los criterios de valoración embrionaria ASEBIR, se contemplan:

Imagen I.- Estructuras que componen el blastocisto.
  • Zona Pelúcida (ZP). Es la envuelta que rodea al embrión. Con la expansión del blastocele se produce un afinamiento de la misma, alcanzando un grosor mínimo cuando el blastocisto está totalmente expandido y se inicia la eclosión. Algunos autores consideran el adelgazamiento de la zona pelúcida como un factor favorable para la implantación.
  • Blastocele (BL). Cavidad central del blastocisto llena de líquido, que es característica de este estadio embrionario. Esta cavidad aumenta la superficie del embrión en desarrollo para una mejor absorción de nutrientes y oxígeno. La observación de la expansión del blastocele está relacionada con buenas tasas de implantación.
  • Masa celular interna (MCI). Es un conjunto de células adheridas que originan el hipoblasto y el epiblasto, que darán lugar respectivamente a la vesícula vitelina y a los tres linajes celulares, ectodermo, endodermo y mesodermo, además del saco amniótico. El tamaño y cohesión de las células del MCI determinan su categoria.
  • Trofoectodermo (TE) polar y mural. Esta estructura se caracteriza por presentar una monocapa de células cohesionadas que constituyen la pared del blastocele o cavidad del blastocisto. El TF es catalogado teniendo en cuenta el número, la forma y el grado de cohesión de las células. La calidad morfológica del TE es fundamental para valorar el embrión.

3. ¿Cómo se clasifican los blastocistos?

Una vez  los embriones alcanzan la etapa de blastocisto, el número de células ya no se puede contar. Por tanto,  el método de clasificación de los blastocistos es diferente del de embriones tempranos. A los blastocistos se les da una categoría, según ASEBIR, A, B, C, D en base a su ZP, Grado de expansión del BL, MCI y TF. Así, por ejemplo, los blastocistos grado D son aquellos que presentan signos de degeneración en su MCI y TF, independientemente del grado de expansión del BL. Los embriones grado B se describen como «blastocistos completos» pueden presenta su MCI no compacta, y los grado A, son blastocistos con ZP muy fina, con MCI compacta, TF homogéneo , cohesinado y muchas células, e incluso han comenzado a «eclosionar». Este hecho es muy importante, ya que permite que el embrión se adhiera al revestimiento interno del útero. De todas las características descritas el TF es deetrminante en esta clasificación. En la Tabla I, a modo informativo, puedes ver qué valores se tienen en consideración al clasificar los blastocistos según ASEBIR.

Tabla I.- Parámetros evaluados en estadios D+5 y D+6 según la valoración morfológica ASEBIR.

‎4. ¿Qué ventajas ofrece la transferencia de blastocistos?‎

Las ventajas más sobresalientes del cultivo prolongado (D+5) son:

  • Se favorece una mejor selección morfológica, expresión del genoma embrionario, menor riesgo de aneuploidías
  • Se consigue que se establezca una mayor sincronía con el endometrio
  • Hay menos contracciones uterinas al transferir más tarde.
  • Es obligatorio realizar un cultivo largo cuando se va a llevar a cabo un análisis genético preimplantacional.
  • Se consigue una mayor tasa de implantación, embarazo, y recién nacido vivo.

5. ¿Existen  desventajas en la transferencia de blastocistos?

‎Quizás una de las grandes preocupaciones si te indican realizar un cultivo largo, sea el temor de que pocos embriones lleguen hasta (D+5), quedando comprometida su transferencia o crioconservación. Pero lo positivo es que vas a conocer la calidad de tus embriones y se va a poder seleccionar, para transferir en fresco o crioconservar,  el/los que mayor potencial de implantación morfológicamente analizado/s. Has de saber que las transferencias de los blastocistos criopreservados tienen una alta tasa de supervivencia y unas tasas de embarazo semejante a la de los blastocistos transferidos en fresco.

6. ¿Es preferible la transferencia en D+5 a una transferencia en D+3?

El cultivo y transferencia en estadio de blastocisto arroja tasas de gestación y recién nacido vivo mayores a las observadas en las transferencias de embriones en D+3, por lo que se considera hoy en día, gracias al avance de nuevas tecnologías y medios de cultivo, una buena herramienta de selección embrionaria, que permite además reducir el número de gestaciones múltiples.

Si bien, no todos los embriones son capaces de llegar a la fase de blastocisto. Está descrito que sólo entre el 40% y el 60% de los oocitos fecundados in vitro llegan a este estadio, esto puede ser debido a un entorno de cultivo deficiente en el laboratorio‎ o  inherente a los embriones. Es el equipo biomédico el que ha de determinar, en función del desarrollo embrionario, si es preferible la transferencia con embriones tempranos antes que comprometer la transferencia de blastocistos o que estos sean de pobre pronóstico.

7. ¿Se aconseja la transferencia de blastocistos a todos los pacientes de FIV?

‎A lo largo del desarrollo embrionario se observa la calidad de cada embrión y en D+3 se puede decidir, dependiendo del número de embriones de buena calidad, si seguir o no adelante con su cultivo. Esto va a depender del criterio del centro ya que en aquellos casos donde el desarrollo embrionario se ve comprometido, dependiendo de factores como su historial médico; edad de la paciente; elección de tratamiento; calidad de óvulos y espermatozoides, condiciones del laboratorio, transferir en D+3 puede ser la única opción antes que no transferir ninguno.‎ Mientras que otros centros, prefieren llegar a D+5 aunque esto suponga no tener ningún embrión que transferir y cancelar la transferencia.

8. ¿Transferir uno o dos blastocistos?‎

‎Una de las razones por las que se ha establecido el cultivo largo es que permite seleccionar entre varios embriones el más competente para transferir y reducir así, los embarazos múltiples.

Los avances en la tecnología de cultivo extendido y la criopreservación, no solo han permitido disponer de embriones de mejor calidad en la etapa de blastocistos, sino transferirlos de uno en uno. Por lo tanto, salvo en casos muy concretos, lo ideal es transferir un único blastocisto, ya sea en fresco o criopreservado.

9. ¿Gemelos después de transferir un único blastocisto?

‎Los gemelos monocigótico (MZT) se producen  cuando un embrión se divide después de la fecundación, dando lugar a gemelos idénticos. La incidencia de MZT es del 0,42% en embarazos espontáneos, sin embargo en  la reproducción asistida, el uso de técnicas como la eclosión asistida, ICSI, pero sobre todo, la transferencia de blastocistos en el día 5-6, se ha observado que incrementan la incidencia de MZT, el trabajo de Busnelli et al., 2019, señala que este incremento es de un 2.35%

10. ¿Algo más que añadir sobre la transferencia de blastocistos?

‎Como ya se ha mencionado, la transferencia de blastocistos ofrece una mejor selección embrionaria y evita los embarazos múltiples. No obstante, algunos grupos han manifestado ciertos riesgos al transferir blastocistos como embarazo gemelar monocigóticos, mencionado anteriormente; defectos epigenéticos; incremento de anomalías en los recién nacidos vivos, riesgos obstétricos y perinatales; alteración de la ratio de sexo. Si bien, la incidencia no es alarmante y son objeto de estudio y seguimiento.

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Victoria