Reproducción Asistida – Victoria in vitro

Placa de selección espermática mediante el empleo de células de la granulosa de la propia paciente.

En esta ocasión, ya que hace unos días se ha celebrado día de la Ciencia y la Tecnología, hemos considerado el presentar un trabajo de investigación. Nos hemos fijado que en el último Congreso ASEBIR 2023, la comunicación científica del Dr. Jorge Ten y su equipo, recibió el Premio a la Innovación GENEA BIOMEDX. Se trata de un proyecto de investigación que ha destacado por su carácter innovador en el ámbito de la biología de la reproducción. Nos ha parecido de interés invitar al director del proyecto a compartirlo con nosotros en esta sección.

Os hago, como siempre, una breve presentación. El Dr. Jorge Ten es Doctor en Ciencias de la Biología por la Universidad de Valencia. Embriólogo clínico senior certificado por ESRHE. Director de la Unidad de Embriología del Instituto Bernabeu y Profesor Asociado de la Universidad de Alicante

Conozcamos en qué consiste su innovadora investigación y su posible aplicación clínica.

Placa de selección espermática mediante el empleo de células de la granulosa de la propia paciente

Desde hace más de 3 años, el equipo de Embriología del Instituto Bernabéu, dirigido por el Dr. Jorge Ten, desarrolla un dispositivo que permite seleccionar a los mejores espermatozoides con ayuda de las células de la granulosa de la propia paciente. Esos espermatozoides son los que se emplearán posteriormente en el proceso de fecundación in vitro.

¿Y por qué las células de la granulosa?

Para que suceda la fecundación en el tracto reproductor femenino deben ocurrir una serie de procesos moleculares coordinados entre el espermatozoide y el ovocito.

Uno de los procesos esenciales es el paso del espermatozoide a través de las células del cúmulo, las cuales están formadas por una gran cantidad de células de la granulosa que envuelven al ovocito. Estas células secretan diferentes sustancias que están involucradas en la selección espermática, como son la progesterona, prostaglandinas o el ácido hialurónico. Se ha descrito que la progesterona tiene la capacidad de atraer a los espermatozoides, estimular su movimiento flagelar y favorecer ciertas modificaciones y/o reacciones en el espermatozoide que le permiten adquirir la capacidad fecundante.

Por todo ello, pensamos que el uso de estas células para la selección espermática in vitro podía ser un método más natural y que además no estaba implantado en los laboratorios como un procedimiento de práctica clínica habitual.

Proyecto inicial de investigación y resultados esperanzadores

Comenzamos entonces una larga andadura, iniciada con un estudio piloto en el que analizamos el efecto de la selección espermática mediante células de la granulosa en 1000 ovocitos. Aquellos espermatozoides que atravesaban esta barrera celular tenían más posibilidades de fecundar y el desarrollo embrionario posterior era mejor, alcanzando más embriones el estadio de blastocisto y mejorando la calidad de los mismos.

Desarrollo industrial del dispositivo

Tras estos resultados prometedores, y con la ayuda de un equipo de ingenieros, diseñamos una placa de selección, donde estudiamos la capacidad de albergar un número suficiente de células de la granulosa y de espermatozoides.

Tras varios prototipos, la placa específica para la selección espermática fue elaborada según las buenas prácticas de fabricación y estaba compuesta por materiales embriotestados. La placa con nombre comercial “Oosafe® ICSI Dish with Sperm Selection” ha sido producida por la empresa SparMED (Denmark), fabricantes de materiales fungibles usados habitualmente en el laboratorio de reproducción asistida.

En dicha placa se realizan los dos procedimientos: la selección espermática y la microinyección intracitoplasmática (ICSI), con el objetivo de minimizar los riesgos y reducir el uso de material de laboratorio.

La placa se divide en dos secciones bien diferenciadas: una sección superior dedicada a llevar a cabo la ICSI, y una sección inferior que consta de carriles diseñados para la deposición tanto de las células de la granulosa como de los espermatozoides. Estos carriles están grabados en la placa y se componen de tres zonas claramente diferenciadas, cada una con un propósito específico. La Zona 1 (derecha) se utiliza para depositar los espermatozoides, la Zona 2 (central) se dedica al almacenamiento de las células de la granulosa, y finalmente, la Zona 3 (izquierda) es el destino de los espermatozoides que han atravesado las células de la granulosa y, por lo tanto, los que serán utilizados para la microinyección.

En estos momentos, continúa en marcha un estudio prospectivo aleatorio y multicéntrico para verificar los efectos beneficiosos del empleo de este dispositivo. Parte de estos resultados han sido enviados a la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE) y estamos a la espera de conocer si finalmente serán publicados.

En otra línea paralela, también observamos una disminución significativa de la fragmentación del ADN de los espermatozoides que fueron capaces de atravesar la barrera de células de la granulosa. Este trabajo fue aceptado como comunicación oral en el Congreso ASEBIR del pasado año y además obtuvo el Premio a la Innovación, otorgado por Genea Biomedx.

Felicitamos al Dr. Jorge Ten por su trabajo y agradecemos su colaboración y amabilidad al compartir con nosotros su proyecto.

Espero que haya sido de tu interés y si tiene alguna duda o curiosidad házmelo saber en comentarios o escríbeme a victoriainvitro.com

Victoria

¿Qué hacer con los cigotos monopronucleados?

La comprobación de la fecundación de los ovocitos, se realiza entre las 16h-18h tras haber realizado la inseminación por FIV o ICSI (D+1). Es importante analizar si los ovocitos tienen una fecundación normal, para ello han de presentar los 2 pronúcleos (PN) y los 2 corpúsculos polares (CP), sería representado por 2PN+2CP. Pero, pueden ocurrir una serie de alteraciones en los procesos, en la extrusión del segundo corpúsculo polar y/o formación de los pronúcleos dando lugar a fecundación anómala y, por tanto, en la mayoría de los casos, son descartados.

Origen de 1PN+2CP

En el caso que nos ocupa, en cigotos 1PN+2CP, la presencia de un solo pronúcleo (incidencia entre el 2,7% – 5,6%), en principio, podría indicar que es haploide (23 cromosomas) y por lo tanto no viable, ni transferible. Sin embargo, podría ser que el cigoto 1PN fuese diploide, debido a diferentes orígenes:

1. En el 80% de los casos la haploidía es debida a una forma de partenogénesis en la que el óvulo es activado por la presencia del espermatozoide (sin entrada del espermatozoide) o activación de ovocitos con entrada de espermatozoides, seguida de formación de pronúcleo femenino, sin que se forme pronúcleo masculino, por lo cual éste no contribuye con su ADN a la descendencia (ginogénesis). Mientras que es menos común la formación del pronúcleo masculino, el pronúcleo femenino no se forma (androgénesis)

2. La observación puntual puede no valorar una asincronía en la formación de los pronúcleos, es decir, que se formen los pronúcleo en tiempos diferentes, o se haya producido una fusión temprana (3-4h), donde la formación de pronúcleos femenino y masculino se fusionan/incorporan, creando un gran pronúcleo, por lo tanto, serían cigotos diploides (46 cromosomas)

3. Disomia uniparental es un hecho ocasional en el que un pronúcleo no se desarrolla, pero el otro pronúcleo ya contiene un genoma diploide o, alternativamente, el genoma haploide sufre una endoreduplicación.

Hasta hace unos años cigotos con fecundación anormal era descartados, pero posteriormente diversos trabajos publicados sostienen que los embriones derivados de cigotos 1PN han dado lugar al nacimiento de niños vivos sanos, por lo cual han propuesto que los embriones derivados de cigotos 1PN no deben ser descartados sino considerados para transferencia. Sin embargo, los derivados de ICSI, el cultivo a blastocistos no es tan eficaz, y por tanto, la transferencia de estos embriones 1PN debe tratarse con precaución.

Entonces… ¿Qué hacer los cigotos 1PN?

Según los criterios ASEBIR (2015), que se mantienen respecto a los cigotos 1PN en la actualización de 2018, morfología convencional, aquellos embriones derivados de cigotos 1PN fecundados mediante FIV, se aconseja dejarlos en cultivo extendido hasta blastocisto ya que en un 80% son blastocistos diploides. Mientras que, para aquellos cigotos 1PN derivados de ICSI se aconseja descartarlos, ya que sólo un 20% de ellos, si evolucionan, serían embriones euploides. No obstante, la decisión de seguir adelante con el cultivo de estos embriones queda bajo criterio de cada laboratorio. Tabla I

El estudio de la morfocinetica, con la aparición de los sistemas Time-lapse (STL) ha aportado mayor información gracias a la observación continua de los fenómenos de fecundación, desde la extrusión del segundo CP, aparición de PN masculino y PN femenino, fusión, y la desaparición pronuclear y posterior desarrollo embrionario. Estas observaciones permiten una mejor categorización del desarrollo pronuclear (pronúcleos de tamaño desigual, pronúcleos desplazados a la periferia de la célula o pronúcleos que no se unen a las 16-18 h o tienen un aparición más tardía) y su relación con un normal o menor desarrollo embrionario.

El tamaño del 1PN puede indicar que contenga los genomas masculino y femeninos, aquellos que presentan un área pronuclear grande (≥ 710 μm2) o un diámetro ≥ 31 μm, tienen un potencial de desarrollo similar al de los cigotos 2PN. No obstante, es necesario validar estos datos con más estudios.

Además, la monitorización time-lapse permite diferenciar entre el pronúcleo originado por espermatozoides y ovocitos por su proximidad al segundo cuerpo polar, con diferentes características morfocinéticas y morfométricas reportadas entre los dos pronúcleos. Un trabajo que me parece muy ilustrativo es el de Wei et al (2022) donde miden la distancia entre la posición de la extrusión del segundo cuerpo polar y el cono de fertilización o epicentro/posición inicial de la onda citoplasmática (mediante un software de análisis de vectores). Encuentran un alto grado de precisión en la formación de un cigoto 1PN, que se forma cuando la fusión del espermatozoide tiene lugar dentro de los 17 μm-18 μm desde el punto de extrusión del segundo cuerpo polar (dependiendo del sistema de observación time-lapse empleado). Sus observaciones indican:

Los cigotos 1PN diploides se forman cuando el espermatozoide se fusiona con la membrana del ovocito proximal a los cromosomas que se encuentran debajo del segundo cuerpo polar.

Una activación partenogenética femenina puede ser sospechada en cigotos 1PNs cuando no se observa la formación del cono de fertilización y ni la onda citoplasmática, debido a que el espermatozoide no ha entrado en el óvulo.

Una posible explicación de la formación de un cigoto 1PN anómalo cromosómicamente tras ICSI, puede tener su origen debido a fenómenos como la rotura de la membrana del citoplasma del ovocito, la aspiración del huso meiótico con la pipeta de inyección o cuando se inyecta un espermatozoide muy cerca del huso.

No obstante, la determinación de la ploidía del 1PN, a fecha de hoy, sólo es posible obtenerla mediante los estudios genéticos. El primero en alertar sobre el potencial de los cigotos 1PN fue Manor et al. (1966) aconsejando el análisis de estos embriones, a los que denominó “embriones indocumentados”, mediante la hibridación in situ fluorescente, FISH antes que ser descartados. Con los grandes avances en genética, hoy la biopsia de trofoectodermo seguida del Test Genético Preimplantacional para Aneuploidías (PGT-A) con secuenciación de última generación (NGS), combinado con el análisis de los polimorfismos de ADN, revelan si los embriones de 1PN son verdaderamente haploides, o si se ha producido una fecundación normal. Determinar los embriones derivados de 1PN euploide, permite contar con blastocistos euploides extra para los todos los casos en general y de un valor añadido en los casos de pobre pronóstico.

También se recomienda para confirmar que el feto es cromosómicamente normal, realizar pruebas prenatales no invasivas (NIPT) a las 9 a 10 semanas y por un diagnóstico prenatal como una muestra de vellosidades coriónicas (CVS) a las 11 a 12 semanas o una amniocentesis a las 15. –16 semanas.

Información a pacientes sobre los cigotos 1PN

Los resultados obtenidos en transferencia de embriones derivados de cigotos 1PN ponen de manifiesto que, aunque las tasas respecto a gestación y niño recién nacido frente a los embriones derivados de 2PN son más bajas, los embriones derivados de 1PN procedentes de FIV tienen tasas mayores de éxito que los de ICSI.

Si bien es cierto que no hay una evidencia fuerte sobre los embriones derivados de 1PN, debido a la gran variabilidad de criterios entre los diferentes centros, heterogeneidad a la hora de realizar los estudios y el desconocimiento de los resultados de niños nacidos. Por lo tanto, los pacientes deben recibir asesoramiento adecuado y tomar decisiones informadas sobre la seguridad de la transferencia de estos embriones, si prefieren descartarlos, realizar sólo un cultivo a blastocisto, en cuyo caso hay que valorar la posibilidad de una gestación molar, aunque hay publicados escasos casos, haploidia o disomia uniparental que podrían ser posibles.

Recientemente, en el I Simposio Hospital Ruber Madrid sobre Reproducción Asistida (7 y 8 de marzo de 2024), hemos tenido la oportunidad de conocer el trabajo de C. Ussher, embrióloga de Genea, Melbourne, (Australia) que ha tratado este tema y nos ha mostrado su experiencia con más de 18.802 ciclos. Dado que no todos los embriones derivados de cigotos 1PN son anormales, consideran su utilización en la rutina del laboratorio tras el empleo los test adecuados, PGT-A y herencia biparental. La posibilidad de obtener embriones euploides derivados de cigotos 1PN permite disponer de embriones extra especialmente en casos de pobre pronostico. El esfuerzo del laboratorio, análisis genéticos, información a pacientes etc. debe realizase manteniendo un delicado equilibrio entre el riesgo y la recompensa.

En resumen:

La propuesta de emplear cigotos 1PN en el rutina de laboratorio implica prudencia y una serie de planteamientos como son:

Realizar el cultivo extendido a blastocisto. Los cigotos 1PN tienen una tasa menor de desarrollo que los cigotos 2PN+2CP, en concreto los derivados de ICSI.
Necesario el análisis PGT-A y test biparental para determinar euploidia (2,7%)
Los embriones derivados de cigotos 1PN, son adicionales, no prioritarios para transferir. Aunque permiten aumentar el número de embriones para transferencia, tienen baja tasa de implantación y gestación.
Su implementación en el programa de reproducción exige más tiempo para informar a los pacientes, firmar un consentimiento informado específico y consensuar con ellos el modo de proceder.
En la rutina del laboratorio implica más cultivos extendidos a blastocistos a controlar, realizar las pruebas genéticas de PGT-A y de herencia biparental, así como la criopreservación los embriones euploides extra.
Son necesarios más estudios, estandarizados y con fiel reflejo de los resultados de los nacimientos de los niños nacidos de embriones derivados de cigotos 1PN.

Victoria

Marzo, mes de la Endometriosis. Visibilicemos esta enfermedad

No podemos dejar pasar el mes de marzo, y menos hoy 14 día en que se celbra especificamente el Día de la Endometriosis, sin adherirnos al Mes de Concienciación Sobre la Endometriosis.

La Endometriosis es una enfermedad inflamatoria crónica que implica la presencia de tejido extrauterino similar al endometrio (tejido que tapiza la cavidad uterina). Este tejido se implanta y crece en los ovarios, las trompas de Falopio, la parte externa del útero y en zonas entre el útero, la vejiga y la vagina. También puede llegar a encontrarse en los intestinos, el apéndice, los pulmones y el recto.

La fisiopatología de esta enfermedad se basa en que es estrógeno-dependiente, cuyo origen y desarrollo no está nada claro a día de hoy.

En mujeres en edad reproductiva, las manifestaciones de la endometriosis son muy variables, desde dolor pélvico, dismenorrea, periodos largos y sangrado abundante, vómitos, cansancio, diarrea, hasta infertilidad, afectando su bienestar mental, emocional y social de forma grave, en muchos casos.

La prevalencia de esta enfermedad, según la OMS, es del 10% de la población mundial y un 30-50% de las mujeres diagnosticadas de endometriosis son infértiles. Por ello, cerca del 80% en estas pacientes recurren a las técnicas de reproducción asistida (TRA)

Siendo cada vez más prevalente ¿Por qué tarda tanto en ser diagnosticada?

Se calcula que cerca de 200 millones de mujeres en el mundo, padecen esta enfermedad, pero hasta muy recientemente era una gran desconocida, ya que se llega a tardar en diagnosticar un promedio de 7 a 10 años.

En parte por desconocimiento de las propias mujeres sobre su menstruación. La menstruación en general se ha asociado al dolor, pero ha de remitir con analgésicos, de no ser así, la recomendación es visitar al médico.

Por otra parte, la falta de sensibilización y conocimiento de los profesionales sanitarios sobre este tema.

¿Qué factores intervienen sobre la Endometriosis?

Son bastantes factores los que se relacionan con la Endometriosis, si bien muchos de ellos están siendo objeto de investigación, destacaremos los siguientes:

Hábitos personales. Siempre lo decimos, es fundamental cuidar la dieta. En el caso de endometriosis se relaciona con un consumo alto de carnes rojas. La ingesta de alcohol y café elevan los niveles de las hormonas reproductivas, p.ej. una elevación de la aromatasa incrementa la conversión de testosterona en estrógenos. Respecto al tabaquismo no se ha determinado su efecto de forma evidente.
Estado ginecológico y reproductivo. Los factores de riesgo se centran en la edad temprana de la menarquia, la duración prolongada del ciclo menstrual, abundancia del sangrado, que se han correlacionado con altas concentraciones de estradiol y estrona. Mientras que la paridad y anticonceptivos orales se consideran estrategias de prevención.
Factores ambientales: la exposición a niveles altos de substancias tóxicas como dioxinas, esteres de ftalatos, bisfenol A, etc. El modo de acción de estas substancias según las investigaciones, consiste en generar un estrés oxidativo de alterando la actividad inmunológica y la homeostasia hormonal. Pero es necesario realizar más investigaciones al respecto.

De forma muy resumida se podría decir que la presentación fenotípica de la endometriosis viene definida por una compleja interacción entre el perfil genético, la actividad hormonal, el ciclo menstrual, el estado inflamatorio y los factores inmunológicos

¿Cómo se diagnostica la endometriosis?

Historia clínica: Es importante realizar una buena historia clínica, un indicador de endometriosis es la edad de la menarquía temprana; si los ciclos menstruales son largos y abundantes; antecedentes familiares; estilo de vida; deseo reproductivo; etc.
Examen físico: Mediante maniobra pélvica bimanual (nodularidad palpable, sensibilidad, anatomía pélvica anormal, útero en retroversión, etc.)
Laboratorio: Se están investigando biomarcadores potenciales (no seguros por falta de Sensibilidad/Especificidad)
Técnicas de imagen: Representan el estándar de oro en el diagnóstico de la endometriosis, las técnicas no invasivas como la ecografía transvaginal y la resonancia magnética aportan una gran información en la etapa diagnóstica. En cuanto a técnicas de imagen invasivas, la Laparoscopia diagnóstica es una herramienta diagnostica junto con el análisis histológico, y también correctiva.

¿Qué tratamientos se emplean en casos de infertilidad asociada a la Endometriosis?

Tratamiento médico: Dado que la endometriosis es una enfermedad dependiente de estrógenos, gran parte de los esfuerzos para tratar con éxito la enfermedad se centran en reducir los niveles y/o la acción de esta hormona, a fin de inhibir el crecimiento y el desarrollo de lesiones endometriósicas.

En casos de infertilidad, los esfuerzos se centran en estimular el desarrollo folicular y la ovulación, de forma que la terapia hormonal se emplea como complemento de técnicas de reproducción, ya que estas terapias hormonales en sí mismas tienen poco efecto sobre la infertilidad

Tratamiento quirúrgico: Es temporal, las lesiones se pueden reproducir en el 50% de los casos. No hay pruebas suficientes disponibles para confirmar que la cirugía es una opción razonable para el tratamiento de la infertilidad asociada con la endometriosis.

Tratamiento adaptado a las Técnicas de Reproducción Asistida: La inseminación intrauterina (IUI) es el método de primera línea de elección después del diagnóstico quirúrgico sin alteraciones anatómicas, de la endometriosis mínima a leve. En pacientes con endometriosis grave, la FIV puede considerarse como una opción de tratamiento.

Es fundamental que los especialistas diagnostiquen con precisión la endometriosis y desarrollen planes de tratamiento personalizados, teniendo en cuenta las ventajas y desventajas de cada opción y consensuando con las pacientes.

¿Cuál es el futuro en el estudio de la endometriosis?

Las últimas tendencias se centran en las áreas de proteómica, metabolómica y genómica que investigan un panel completo de moléculas o un perfil de genes podrían convertirse en la herramienta diagnóstica de referencia y, por lo tanto, eliminar en la medida de los posible las laparoscopias invasivas.

Diversas líneas de investigación muy prometedoras en el tratamiento de la Endometriosis.

En farmacología el dicloroacetato parece ser el medicamento no hormonal ni invasivo que favorece el tratamiento de la endometriosis. En el trabajo publicado por Horne et al., 2019, se obtuvieron resultados muy prometedores que se encuentran en ensayo clínico. En el modelo de cultivo in vitro, se observó que las células mesoteliales peritoneales humanas (HPMC) de endometriosis tratadas con el inhibidor de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK)/dicloroacetato (DCA) activador de la pyruvate dehydrogenase (PDH), se normaliza el metabolismo de las HPMC, hay una reducción de la secreción de lactato y se anula la proliferación de células del estroma endometrial. En el modelo de ratón, administrando el DCA por vía oral, las concentraciones de lactato en el líquido peritoneal, así como el tamaño de la lesión de endometriosis se reducen.

El estudio de la relación entre la microbiota intestinal y la endometriosis se abre como una nueva vía de estudio. Dado que en pacientes con endometriosis se aprecian alteraciones inmunológicas y hormonales y, por otro lado, la microbiota intestinal influye en la respuesta inmunitaria y estrogénica, se ha hipotetizado sobre la posible influencia de la microbiota intestinal en la endometriosis. Actualmente es una vía en investigación.

Otras líneas encaminadas a la disminución del dolor son el uso del cannabis medicinal y la fisioterapia en el suelo pélvico.

Es necesario un mayor conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de la endometriosis que permitan un diagnóstico más rápido y preciso, enfocados a tratamientos curativos y no supresivos, mejorando la salud y calidad de vida general de las pacientes.

Comentario final

Cada vez es más notorio, la necesidad del abordaje de la endometriosis desde un equipo multidisciplinar, donde la ginecología, fisiopatología, (epi)genética, inmunología, psicología, fisioterapia, dietética y nutrición, etc. ayuden a una mayor comprensión y tratamiento de esta enfermedad y sus manifestaciones.

Con varios ensayos clínicos prometedores en desarrollo y con el descubrimiento de nuevas dianas farmacológicas, parece que el futuro para el tratamiento endometriosis es muy esperanzador.

Si crees que puedes tener endometriosis, te recomiendo hacer una cita con tu médico general o ginecólogo para obtener un diagnóstico y tratamiento adecuado. Lo importante es que conozcas tu ciclo menstrual y encuentres un profesional de la salud que te escuche y tome tus síntomas en serio.

Victoria

ICSI ¿para todos los casos?

En 1978 se anunció el nacimiento de Luois Brown mediante la fecundación in vitro (FIV), óvulos y espermatozoides entrando en contacto fuera del cuerpo de la mujer, fue un hito en las historia de la medicina reproductiva. Una puerta de esperanza se abría a mujeres con trompas obstruidas para poder llegar a ser madres. No obstante, no estuvo exenta de polémica, se formó un revuelo mayúsculo a todos los niveles, científico-ético-legal-social.

El nacimiento de Louise Brown en Reino Unido (1978), se vio secundado con el nacimiento de Amandine en Francia (1981) y Victoria Anna en España (1984), por mencionar algunos de los primeros nacimientos.

En 1992, la sorpresiva noticia de una técnica que conseguía fecundar el ovulo con la inyección de un espermatozoide en su interior (ICSI, inyección intracitoplasmática de espermatozoide) supuso un paso de gigante para sortear el factor masculino. Fue tanto su impacto que se llegó a poner en duda la utilidad del estudio andrológico del varón y la necesidad de los bancos de semen.

Antes de continuar, comentar que la FIV pasó a determinarse FIV convencional (FIVc) para diferenciarla de la ICSI, ya que de forma general ambas son técnicas de fecundación in vitro.

Una de las razones por la que la ICSI se implementó en los laboratorios a gran velocidad era que la FIVc, en casos de factor masculino, tenía bajo rendimiento, había casos donde la fecundación era baja, y altas tasas de fracaso de fecundación total

Indicaciones iniciales de la ICSI:

Alteraciones graves de los espermatozoides en cuanto a su número (Oligozoosperia); formas normales (Tratozoospermia) movilidad (Astenozoospermia); combinación de alteraciones (OTA); Número inferior a 100.00 espermatozoides / ml (Criptozoospermia)
Ausencia de espermatozoides (Azoospermia)
Ausencia del acrosoma (Globozoospermía)
Anticuerpos-antiespermatozoides
Fragmentación del ADN espermático
Muestras congeladas (muestras valiosas, HIV, donantes)

Otras indicaciones que se han venido añadiendo NO por factor masculino:

Edad materna
Reserva ovárica disminuida
Endometriosis
PGT
Fracaso de fecundación
Ovocitos vitrificados
Maduración ovocitos in vitro

Con los años, a pesar de que cada técnica tiene sus indicaciones, la ICSI se ha convertido, en muchos centros, en la única técnica para resolver todos los problemas de reproducción asistida, independientemente de que exista un factor masculino o no. A pesar de las pautas de las diferentes sociedades científicas sobre el empleo de la ICSI sólo en los casos de factor masculino, su uso generalizado ha aumentado de manera llamativa. Esto no debería ser así a tenor de los resultados publicados, donde la ICSI para casos de no-factor masculino señalan la existencia de una gran brecha entre la evidencia y los resultados clínicos.

Por otro lado, aspectos a tener en cuenta son que la ICSI aumenta la carga de trabajo del laboratorio de FIV, supone un alto costo para el paciente e implica cuestiones aún pendientes sobre el posible alteraciones en la manipulación de los gametos e influencia en la salud de la descendencia. La evidencia limitada sugiere que los bebés nacidos tras ICSI tienen un mayor riesgo de malformaciones congénitas, anomalías cromosómicas y perfiles hormonales reproductivos alterados que los niños concebidos naturalmente. Un estudio del grupo nordico CoNARTaS sobre riesgo de malformaciones congénitas en nacidos únicos concebidos tras ICSI indica que es ligeramente mayor tras la ICSI en fresco en comparación con una FIVc en fresco.

Basándonos en las amplias revisiones de Martina Balli et al. (2022) y Sciorio y Esteves (2022) podemos extraer una serie de recomendaciones respecto al uso de la ICSI y FIV dependiendo de la existencia o no de factor masculino (Fig. 1). Considero que son unas revisiones sumamente interesantes y con una llamada a la racionalidad a la hora de emplear la técnica más adecuada a cada caso. Hablamos continuamente de personalizar los tratamiento y, por tanto, se debería contemplar que la ICSI no parece ser más ventajosa para casos de no-factor masculino en general. Si bien, en los casos de ovocitos vitrificados o la maduración de ovocitos in vitro, debido al posible endurecimiento de la zona pelúcida, la ICSI sería la técnica adecuada. También recomiendan tener máximo cuidado de los detalles a la hora de realizar la FIVc, ya que existe una gran heterogeneidad en el desarrollo de la técnica, en cuanto al tiempo de incubación antes de poner en contacto los gametos; tiempo de exposición los óvulos los espermatozoides; tensión de oxígeno empleado en el cultivo, etc.)

Fig. 1 recomendaciones de un uso más racional de la ICSI

En la misma línea la revisión de Cutting et al, 2023 concluyen que no hay prácticamente diferencia entre ICSI y FIVc de parejas donde no hay factor masculino, ya que las tasas de implantación, embarazo clínico, tasas de embarazo intrauterino viable, tasas de aborto espontáneo, tasas de embarazo múltiple, y resultados para eventos adversos (preeclampsia, embarazo ectópico, prematuridad) son similares. En cuanto a las tasas de nacidos vivos, la evidencia actual indica que ninguno de los métodos es superior al otro, No obstante, respecto a este punto los autores manifiestan que se requiere más investigación

Comentarios

1.- La FIVc merece una máxima atención en los detalles por parte de los profesionales que realizan las técnicas. Más atención a los detalles del proceso.

2.- La ICSI ha demostrado ser muy eficaz en casos donde el factor masculino es limitante. Sin embargo, en casos donde el factor masculino no es limitante, su eficacia no está demostrada frente a la FIVc.

3.- El uso de la ICSI, no debería ser el primer método de fecundación en casos de gametos masculinos y femeninos presumiblemente sanos, por la comodidad de una rutina constante en el laboratorio de FIV, ni un miedo irracional al fracaso total de fecundación.

4.- Un aspecto importante a la hora de evaluar el método de fecundación más adecuado, para parejas con infertilidad sin factor masculino, es valorar cuidadosamente las posibles consecuencias en la salud de la descendencia.

Victoria

Tecnología avanzada en la selección espermática.

La importancia de un material genético íntegro es crucial, ya sea del espermatozoide, como del óvulo, el ADN debe estar intacto para que se produzca un embrión viable y posterior nacimiento de un niño sano. Centrándonos en el ADN del espermatozoide, hemos tratado en el blog sobre la relación entre la fragmentación del ADN espermático y la fertilidad, así como si es posible corregir la fragmentación del ADN espermático.

A fin de seleccionar espermatozoides donde el daño en la cadena de ADN, ya sea en la cadena simple o en la doble cadena (causa de abortos) pueda ser reducido, se han desarrollado diferentes metodologías de selección espermática en la aplicación de las técnicas de reproducción asistida (TRA).

Ténicas convencionales de selección espermática

En la selección espermática convencional, se emplean dos técnicas de separación dependientes de la morfología y la motilidad, para la obtención de espermatozoides funcionales, recomendadas por la Organización Mundial de la Salud en el Manual del laboratorio sobre el examen y proceso de las muestras de semen (2021):

Método swim-up, los espermatozoides móviles nadan desde un sedimento prelavado hacia una capa de medio fresco para su selección.
Método de gradiente de densidad, donde se utilizan fuerzas centrífugas para separar los espermatozoides de acuerdo con su gradiente de densidad.

Como todas las técnicas presentan ventajas, como la selección de espermatozoides móviles y funcionales. Así como desventajas como:

Centrifugación de las muestras: al hacerlo a altas velocidades de rotación, perjudican la morfología de los espermatozoides, la integridad del ADN y compromete su vitalidad, debido a la generación de altos niveles de especies reactivas de oxígeno (ERO).
Consumen mucho tiempo en su realización y material.
Los resultados pueden variar en función de la persona que realice la técnica.

Respecto a qué método es mejor, la evidencia es muy baja ya que se desconoce si hay diferencias significativas entre las tasas de gestación clínica, las tasas de aborto o las tasas de embarazo en curso.

Técnicas avanzadas de selección espermática.

En busca de una mejor selección espermática donde el porcentaje de espermatozoides funcionales sea mayor y disminuyan los niveles de ERO, se han desarrollado otras técnicas avanzadas, en función de diferentes características espermáticas como:

Movilidad: Cámaras microfluídicas
Carga superficial de membranas: Potencial Z
Morfología: MSOME: Examen Morfológico de Orgánulos Espermáticos / IMSI: Inyección Intracitoplasmática Morfológicamente Seleccionada de Espermatozoides.
Integridad y proteínas de membrana: PICSI / HBA: Ensayo fisiológico de unión ICSI / Hialurónico; MACS: Clasificación de células activadas magnéticamente.

De todas estas técnicas nos centraremos en la primera.

Cámaras microfluídicas

Desde hace unos 20 años, se viene desarrollando la tecnología microfluídica, pero hasta el 2002 no se publicó el primer artículo de revisión sobre la tecnología microfluídica en las TRA.

Una cámara multifluídica es un dispositivo, chip microfluídico, basado en la aplicación de propiedades de dinámica de fluidos a microescala para gestionar el movimiento eficiente de los espermatozoides. Básicamente se distinguen tres tipos de chips microfluídicos, en función de su mecanismo de acción, aquellos que emplean una fuente externa se consideran activos (por ejemplo, bombas de jeringa), mientras que los que no lo hacen se consideran pasivos (por ejemplo, presión hidrostática) y dispositivos de selección inducidos por estímulos externos.

Además, en los diferentes dispositivos, la investigación se ha basado en las características de los espermatozoides (concentración, morfología, vitalidad, movilidad) y, en las características del tracto reproductivo femenino tales como la respuesta de los espermatozoides a los estímulos mecánicos; la interacción de los espermatozoides con la superficie de las paredes limítrofes siguiéndolas y cambiando sus orientaciones espaciales (tigmotaxis); la tendencia de los espermatozoides con capacidad de nadar en la dirección opuesta al flujo de fluidos circundante (reotaxis); las características químicas (quimiotaxis) y térmicas (termotaxis)

Uso clínico.

En el laboratorio de FIV se emplean basicamente dos tipos de chip microfluícos dependiendo de la técnica a realizar. De manera que para la ICSI se emplean unos dispositivos basados en un diseño de microcanal simple. La plataforma ICSI consta de microcanales paralelos e idénticos(Fig.1 A). Después de un corto tiempo de incubación, los espermatozoides extraídos en la salida están listos para ser utilizados (ZyMōt ICSI y FERTILE)

Cuando es necesario un mayor volumen de semen para realizar IUI o FIV se emplea un chip de microfluidos de doble cámara sin flujo. Básicamente, consiste en una primera cámara que es la entrada donde se inyecta una muestra de semen no tratada y los canales de fluido están separados de la segunda cámara de recolección por una membrana microporosa, donde se añade medio de lavado de espermatozoides (cámara de recuperación) El chip se incuba durante 30 minutos a 37 °C. Durante ese tiempo, los espermatozoides móviles y de morfología normal pueden atravesar la membrana microporosa (tamaño de poro de 8 μm) para llegar a la cámara de recuperación, de donde son recogidos (ZyMōt Multi y FERTILE Plus/Ultimate)

Fig.1 .- Distintos chip microfluídicos. Los modelos A y C son los que se utilizan con mayor frecuencia en uso clínico.

Ventajas

Esta técnica permite una selección precisa de los espermatozoides móviles en un período de tiempo bastante corto, presentando los espermatozoides seleccionados menos rotura de cadena doble y reducida presencia de especies reactivas de oxígeno. Estos sistemas tienen otra ventaja, se emplea muy bajo volumen de las muestras y se requiere poco tiempo para su preparación en caso de realizar ICSI, para inseminación artificial (IUI) hay chip microfluidicos de mayor volumen.

Desventajas

No se deben utilizar, dado su bajo rendimiento en pacientes con factor masculino severo, son necesarios unos valores mínimos en cuanto al número, movilidad y morfología espermática. Tampoco está aconsejados su uso en muestras congeladas de semen.

Desafortunadamente, los dispositivos para el uso clínico tienen dos principales inconvenientes: un alto coste y el bajo rendimiento de la muestra en términos de volumen.

¿En qué casos está indicado el uso de las cámaras microfluidicas?

Casos de alta fragmentación de ADN espermático
Fallos repetidos de implantación tras varios intentos de inseminación intrauterina.
Infertilidad de larga duración o con subfertilidad masculina
Ciclos previos con baja tasa de fecundación, menor calidad embrionaria, menor tasa de implantación y mayor tasa de aborto recurrente.
Varicocele

Resultados

A pesar de seleccionar espermatozoides con menos fragmentación de ADN y buena movilidad, no parece existir una diferencia significativa entre el uso de la cámara microfluídica y las técnicas de swim-up y gradientes de densidad, en cuanto a tasa de fecundación, blastocistos de buena calidad y tasas de gestación. Aunque si hay una tendencia hacia una tasa mayor de blastocistos euploides, de implantación y embarazo clínico.

Comentarios

Has de saber que el objetivo de todas las técnicas desarrolladas, y en investigación, es el de predecir el potencial fértil del varón y recuperar espermatozoides que permitan, no solo alcanzar la gestación, sino el nacimiento de un niño sano.

Nos hemos centrado en los dispositivos multifluídicos que tienen un futuro prometedor, pero dada su complejidad requiere de líneas de investigación multidisciplinar, biomedicina e ingeniería. Además se ha se seguir trabajando en conseguir una mayor accesibilidad para implementar los laboratorios de FIV.

A día de hoy, no existe una evidencia fuerte sobre qué técnica es el Gold standar para la selección espermática. Es necesario realizar meta-análisis que validen los resultados obtenidos dada la controversia existente entre los diversos trabajos publicados.

Victoria

¿ Transferencia de blastocistos en día 7?

El haber participado, casi desde el principio, en el mundo de la reproducción humana asistida en nuestro país, da una visión de conjunto muy amplia, de cómo ha ido evolucionado. Comenzamos con transferencias de embriones tempranos, día 2 (D+2), unas 48 h tras la inseminación de los óvulos, en estadio de 4 células. Posteriormente, la mejora de los medios y equipos nos permitieron ganar 24h más en el cultivo de los embriones, día 3 (D+3), además de facilitar la selección embrionaria. Y luego, las mejoras técnicas y profesionales, han permitido, que, a día de hoy, transferir blastocistos en día 5 (D+5) (114-118h posinseminación) y (D+6) (136-140h posinseminación), no sólo mejorando la selección embrionaria, sino que han permitido la transferencia de un único blastocisto, con lo cual las tasas de gestaciones múltiples se han visto reducidas considerablemente.

Y en este punto ¿por qué no transferir en día 7 (D+7)?

En principio, lo ideal es transferir blastocistos en D+5, pero es cierto que algunos blastocistos alcanzan su expansión con una masa celular interna (IMC) y trofoblasto (TF) adecuados en D+6. Cada vez aparecen más publicaciones en la que abogan por cultivar, biopsiar y/o congelar blastocistos en D+7 (144h posinseminación) y no descartarlos como se ha venido haciendo en un gran número de centros hasta ahora.

Es de resaltar que la clasificación de los blastocistos no ha sido una tarea nada fácil, porque entre los mismos expertos muchas veces no hay acuerdo. En 2021, durante el Congreso ASEBIR, nuestra compañera M Carme Pons de nuestro Grupo de Interés de Embriología presentó, una propuesta de clasificación de los blastocistos. Pero debido a que aún no hay suficientes datos los blastocistos tanto en D+5 como D+6 se clasifican igual, es decir, no hay una penalización para los blastocistos día 6. Nos queda pendiente también la valoración del D+7.

Clasificación blastocistos D+5/d+6 según criterios ASEBIR, 2021

Llegados al día 6, los blastocistos que no han alcanzado una buena morfología son descartados en un gran número de centros. De hecho, se han venido considerando los blastocistos de D+6 y D+7 de bajo pronostico. A pesar de ello, algunos equipos han seguido su cultivo a D+7 y han obtenido un 5% de blastocistos adicionales. Un 5% en blastocistos D+7 es una tasa muy baja frente al 65% de blastocistos obtenidos en D+5 o 30% en D+6, pero un aspecto a tener en cuenta es que los criterios de valoración del blastocisto no son los mismos entre los diferentes centros. En este sentido se espera que los estudios donde se incorpora el time -lapse y /o la inteligencia artificial (IA), permitan delimitar mejor el D+7.

Cultivar blastocistos hasta D+7 podría tener cierta ventaja para aquellos blastocistos que en D+6 aún no se han expandido, así podrían alcanzar su máxima expansión y también, la obtención de un mayor número de células en las sucesivas divisiones. De manera que, blastocistos viables que en D+6 no presentan un aspecto típico o estuviesen en el límite para su descarte, podrían ser rescatados. Por otro lado, si el blastocisto D+6 en 24h no se divide o presenta células lisadas o degeneradas sería descartado evitando el congelar un blastocisto no viable.

¿Qué sabemos sobre los resultados de D+7?

No se puede dar una respuesta concluyente, los estudios sobre la transferencia de blastocistos en D+7 son muy limitados y controvertidos, además el número de blastocistos D+7 objeto de estudio, es muy reducido.

Nos encontramos con otra limitación, debido a que los blastocistos que llegan a D+7 no se transfieren en ciclos en frescos, ya que con toda seguridad la ventana de implantación se ha perdido, se transferirían en un ciclo diferido esperando conseguir una mayor sincronización con el endometrio. Esta limitación es en referencia a los métodos empleados de criopreservación, criopreservación lenta y vitrificación, que difieren entre los centros y no se obtienen las mismas tasas de supervivencia empleando un método u otro.

Tomando como referencia la mini revisión realizada por Hammond et al., 2018, se recogen datos que nos dan una idea de los resultados transfiriendo en D+7, a partir del 5% de blastocistos rescatados. Las tasas de implantación con blastocistos D+7 se encuentra, dependiendo de la edad de la paciente, entre 17-56%; con una tasa de aborto elevada del 20%. La gestación clínica es de un 20-56% y recién nacido vivo 11-42%. No se ha publicado alteraciones neonatales.

El diagnóstico genético preimplantacional de aneuploidías (PGT-A) en blastocistos D+7, pone de manifiesto que la tasa de euploidia es de un 34% (25%-49%) y que los blastocistos euploides en D+7 implantan igual que los blastocistos en D+5 y D+6. Y los blastocistos D+7 con PGT-A tienen unos resultados respecto a tasa de implantación, gestación clínica y recién nacido vivo, superiores a los que no se les realiza PGT-A.

A la vista de lo publicado hasta ahora se hace necesaria una mayor investigación donde determinar:

La relación entre el grado del blastocisto, la ploidía y la edad materna (>38 años)
Unificar criterios de vitrificación, grado de expansión del blastocisto.
Determinar qué factores influyen en un lento desarrollo del blastocisto, como por ejemplo los medios de cultivos (composición, secuenciales o únicos, tensión de oxígeno, etc.); estimulación ovárica; calidad embrionaria, etc.

Además, es necesario que los estudios se realicen siguiendo una rigurosa metodología para realizar una revisión sistemática y meta análisis.

Llevar el cultivo de blastocistos a D+7 dependerá de la política de centros y su valoración del coste /beneficio para los pacientes y para el propio centro. Este cultivo a D+7 pueda estar dirigido a un número reducido de pacientes que no han podido biopsiar y/o criopreservar blastocistos en D+5/D+6, así como pacientes de edad avanzada (>38 años) con pocos blastocistos disponibles e incluso aquellos que no están dispuestos a repetir ciclo o que desean por encima de todo sus propios gametos.

Se aconseja realizar PGT-A en blastocistos D+7, la transferencia de blastocisto euploides D+7 evita transferencias inefectivas, mejorando los resultados de este tipo de blastocistos. Según Cimadomo et al., 2022, han estimado que sobre un 7,3% de pacientes obtienen blastocistos en D+7, de las cuales sólo un 4,4% tendrán blastocistos euploides y recién nacido vivo.

Para finalizar, se recomienda precaución en la implementación del cultivo D+7, debe basarse en una evaluación cuidadosa de la historia reproductiva de cada caso. Donde se debe informar detalladamente a los pacientes sobre los blastocistos D+7, respecto a su menor competencia respecto a los de desarrollo más rápidos.

Victoria

Actualización sobre fecundar, o no, ovocitos con una anomalía severa (AREL)

El tema sobre fecundar, o no, ovocitos con una anomalía severa (Acumulación de Retículo Endoplasmático Liso, AREL+) lo tratamos con anterioridad y hoy vamos, a raíz de los últimos trabajos realizados, a ver si ha variado la respuesta que dimos en su momento.

Como hemos comentados en varias ocasiones, los ovocitos que se obtienen mediante punción folicular en un programa de FIV/ICSI, presentan entre un 60-70% de alteraciones morfológicas, ya sean en su citoplasma y/o fuera de él que pueden afectar al futuro desarrollo de los embriones. De todas las alteraciones morfológicas, la más severa es la presencia de agregados de retículo endoplasmático liso (AREL). Mediante el microscopio invertido, una vez son eliminadas las células de la granulosa que rodean al ovocito, se visualiza un tipo estructura individual, de forma ligeramente elíptica o completamente circular, de aspecto liso y rodeada por gránulos citoplasmáticos y que, en ocasiones tienen el tamaño de un pronúcleo. Este disfmorfismo tiene una incidencia del 4-23% de los ciclos de estimulación, donde la presencia de ovocitos con AREL+ oscilan entre el 19-34% del ciclo afectado. Y se puede observar esta anomalía en diferentes ciclos de la misma paciente, recurrencia 40%.

Es importante conocer que el retículo endoplasmático liso (REL) es una red interconectada de sacos o túbulos encerrados en membranas, está implicado en múltiples funciones importantes para la célula, en la fisiología de los ovocitos es el almacenamiento y la redistribución del calcio, la síntesis de diversas proteínas y metabolismo de los lípidos. Fig 1

Fig. 1 – Funciones del retículo endoplasmático liso (REL)

El origen de esta anomalía, acúmulo de agregados de retículo endoplasmático liso (AREL) todavía no se ha podido aclarar, pero la mayoría de los autores lo relacionan con determinadas estimulaciones ováricas con gonadotropinas y posibles alteraciones genéticas, ya que en una misma paciente se repite su presencia en sucesivos ciclos.

Los trabajos realzados antes del 2011, indicaban que los ovocitos AREL+ se relacionan con una baja tasa de fecundación, los embriones derivados de ellos suelen presentar un desarrollo embrionario anormal, una baja tasa de blastocistos, se aprecia un alto porcentaje de embarazos bioquímicos y complicaciones neonatales.

Las diversas asociaciones científicas en 2011, Consenso de Estambul, así como nuestra Asociación para el estudio de la Biología de la Reproducción (ASEBIR), en nuestro cuaderno de Embriología (2015), recomiendan que los ovocitos con esta alteración no deberían ser fecundados. Sin embargo, una encuesta sobre la política de centros (2015) puso de manifiesto que sólo un 14% no los fecundaba. Mientras que otros centros han seguido utilizando ovocitos AREL + y han publicado el nacimiento de bebés sanos. Ante estos resultados, la opinión de un panel de expertos (ALPHA/ESHRE) respecto a utilizar ovocitos con AREL+ en ciclos de reproducción asistida, consideró que el equipo biomédico debe evaluar caso por caso.

El nacimiento de bebés sanos a partir de embriones de ovocitos AREL + es alentador y podría conducir en el futuro a una revisión del consenso actual sobre el dimorfismo AREL. Pero lo cierto es que los resultados clínicos de embriones transferidos de ovocitos AREL+ siguen siendo escasos y controvertidos. Además, no solo los ovocitos AREL+, sino los ciclos AREL + (ciclos con uno o más ovocitos AREL+) presentan una menor tasa de fecundación y tasa de gestación. No queda claro si hay verdaderamente una asociación entre AREL y las aneuploidias /malformaciones fetales.

En respuesta a esta última cuestión, un reciente trabajo ha analizado la posible influencia sobre la aneuploidía cromosómica de embriones derivados de ovocitos ARL+. Es el primer trabajo publicado que se centra en buscar respuesta sobre si los ovocitos AREL+ tienen un desarrollo embrionario que se ve comprometido, dando lugar a un mayor número de blastocisto aneuploide y qué resultados clínicos se obtienen en la a FIV. Sus conclusiones, si bien pueden presentar algunas limitaciones, indican que no hay un mayor número de aneuploidías en aquellos blastocistos generados de ovocitos AREL+, esto puede ser debido a que los ovocitos AREL+, que son capaces de desarrollarse hasta blastocisto, han pasado por un proceso de autoselección, lo que se traduce en una mayor capacidad de autoreparación y renovación. En lo que respecta a mayores tasas de abortos espontáneos, alteraciones clínicas y neonatales, no encontraron diferencias respecto a ovocitos AREL-. Por lo cual, los autores consideran que estos ovocitos AREL+ pueden ser considerados para transferencia en aquellos casos de pacientes con un reducido número de ovocitos disponibles o que tienen una edad avanzada, pudiéndose así incrementar la tasa acumulativa de gestación. Respecto a alteraciones neonatales no ha observado nada al respecto, al ser un trabajo limitado a un solo centro, sus resultados deben ser contrastados.

Respecto a las malformaciones o anomalías genéticas en recién nacidos es muy complejo determinar hasta qué punto los ovocitos AREL+ pueden ser la causa directa, puesto que los diferentes trabajos aportan pocos casos y en ocasiones los resultados se refieren a ciclos AREL+ (ciclos con más de un ovocito AREL+) donde los embriones transferidos de ese ciclo procedían de ovocitos sin esa anomalía severa (AREL-)

Otro aspecto analizado en el último año se centra en cómo afecta el porcentaje de ovocitos AREL+ en el ciclo AREL+, concluye que ciclos con una alta proporción de ovocitos AREL+ presentan una mayor frecuencia de cancelación de la transferencia. Sin embargo, la presencia y proporción de ovocitos AREL+ no parece que comprometa los resultados clínicos por transferencia embrionaria. En ciclos AREL+, la presencia de ovocitos AREL+ no parece influir en el potencial de los ovocitos y embriones no afectados.

Ante tanta controversia, se hace obligatorio y urgente, la realización de estudios más amplios y los seguimientos más prolongados sobre los niños nacidos, centrados en el impacto de esta anomalía severa en los resultados clínicos y neonatales. Los centros que realizan transferencias de embriones de ovocitos AREL+ en sus procedimientos de FIV/ICSI deberían publicar sus datos con detalle sobre:

La frecuencia de aparición y el tamaño de los agregados
Sus resultados clínicos y neonatales, así como el seguimiento de los niños nacidos, con el fin de determinar si la transferencia de embriones de ovocitos AREL están asociados con resultados adversos, p.ej. malformaciones fetales.
La necesidad de llevar a cabo más investigación para comprender el origen de este dimorfismo que ayude a comprender y evitar su aparición.

¿Qué hay de nuevo? A la luz de los diversos trabajos el uso de los ovocitos AREL+ deberían fecundarse tras evaluar con cautela cada caso en particular. En el caso de pacientes con un reducido número de ovocitos disponibles o que tienen una edad avanzada, y solo cuando no haya embriones de calidad suficiente, podrían emplearse este tipo de embriones provenientes de ovocitos ARL+. Esto daría la oportunidad a las parejas de concebir con sus propios gametos. Si bien, los paciente deberían recibir toda la información al respecto, firmar el consentimiento informado, tener derecho a elegir si proceder a la transferencia o no y, muy importante, dar su autorización para el seguimiento a largo plazo de los niños nacidos.

Victoria

El papel del embriólogo en el acompañamiento reproductivo

Comenzamos el año en el apartado de Firmas Invitadas con una joven embrióloga que ha revolucionado en cierta medida las redes (@embryogirl) por su forma de divulgar la información sobre la reproducción humana asistida y acompañar a las pacientes en su recorrido por este camino.

Os presento a Mireya Cantero Nieto, ella es graduada en biología y especializada en reproducción humana asistida, Master en Biología y Tecnología de la Reproducción en Mamíferos, Universidad de Murcia y Master en Genética Médica por la Universidad Tecnológica. A parte de múltiples cursos realizados, dada su inquietud en estar en formación continua. Actualmente trabaja como embrióloga en Alma Clinic, es Coordinadora de reproducción asistida en clínica Ginemed (Madrid) y en Hospital Valle de Henares. Es Miembro y Vocal del Grupo de jóvenes de ASEBIR.

Me ha parecido de interés conocer su actividad, más allá del laboratorio, en el acompañamiento a los pacientes. Así que, sin más preámbulos, os dejo con su opinión sobre:

“El papel del embriólogo en el acompañamiento reproductivo.

Todos conocemos el papel fundamental qué hacen los embriólogos en el laboratorio. Pero ¿Y si tuviéramos un papel fundamental fuera del laboratorio acompañando al paciente?

En la Universidad se nos enseña que nuestros conocimientos podemos aplicarlos en el laboratorio, podemos transmitirlos en conferencias, congresos, pero pocas veces nos dicen que nuestros conocimientos podemos comunicarlos a los pacientes.

Nos encontramos en la era de la información.

Hoy en día el perfil de paciente que acude a reproducción asistida es muy distinto al de hace 20 años. Actualmente, los pacientes tienen a su disposición información sobre todos los procesos de reproducción asistida y esto puede crear en ellos una serie de dudas acerca de los profesionales, incluso generarles mayor ansiedad.

Los pacientes cada vez demandan más, saber qué ocurre en el laboratorio y los embriólogos no podemos limitarnos a darles una información escueta sobre su proceso. Debemos de sentarnos con ellos, escucharlos, resolverles todas sus dudas, acompañarlos en el proceso.

El papel de Fertility Coach esta normalizado en países como Estados Unidos, donde un embriólogo acompaña durante todo el proceso a los pacientes, pero en España no está reconocido como tal. Y esto es lo que hago yo.

Mi figura como bióloga especializada en reproducción humana asistida, consiste en resolver todas las dudas que tengan los pacientes, para que pueda tomar decisiones siendo consciente de sus posibilidades reales. Ayudar a los pacientes a entender cómo funciona la embriología es imprescindible para que transiten este camino de la mejor manera.

Mi figura no sólo aparece durante el tratamiento si no también antes de iniciarlo. Aconsejándoles sobre qué debe de tener un laboratorio, qué hábitos de su día a día puede modificar para poder mejorar su calidad ovocitaria o espermática, ya que muchas veces inician el proceso e inmediatamente se someten a un tratamiento sin haber mejorado sus hábitos.

Entre las preguntas más frecuentes que me hacen, los pacientes demandan información sobre su caso concreto, pero casi siempre las dudas giran en torno a porqué los embriones se han parado en un determinado día y no han seguido avanzando.

Otra de las preguntas es cuando han tenido varios tratamientos fallidos, si deben de seguir intentando con óvulos propios o bien pasan a ovodonación. Muchas veces esto lo han hablado con el médico y con su equipo de laboratorio, pero necesitan escuchar otra opinión distinta ya que les cuesta asimilar su situación.

Muchos de ellos me entregan incluso sus vídeos de Time-Lapse para que les verifique que la calidad de sus embriones es la que le han dicho pues ya dudan de absolutamente todo tras haber obtenido unos resultados inesperados.

Es un trabajo que requiere mucha formación en el campo de la biología y de la comunicación. Muchas veces der malas noticias es muy difícil y debemos de tener las herramientas para hacerlo de la mejor manera.

Esta falta de información sobre cómo tratar al paciente ha hecho que actualmente participe dentro del Grupo de Jóvenes ASEBIR, del que soy miembro, en un webinar dónde buscamos dar esas herramientas (que me faltaron a mí en su momento) a los futuros embriólogos, ya que cada vez tenemos mayor comunicación con el paciente fuera del laboratorio.

Esta figura surgió debido a que los pacientes contactaban por redes conmigo para que les resolviera sus dudas y fueron ellos mismos los que me animaron a embarcarme en este trabajo tan bonito.

Actualmente, trabajo de la mano de un equipo médico que se centra en la salud de la mujer y del hombre de una manera integrativa. Las ginecólogas del centro han aceptado perfectamente esta manera de asesoramiento puesto que es totalmente complementario a su trabajo.

Para mí es un orgullo poder acompañar al paciente de una manera más cercana, demostrarle que estoy ahí con ellos en cada paso qué dan.

Esta figura se está integrando muy poco a poco en las clínicas y es un orgullo ver cómo cada vez somos más conscientes de que los embriólogos podemos tener un papel más visible fuera del laboratorio, proporcionando a los pacientes mayor conocimiento y compresión a lo largo de su proceso.”

Muchísimas gracias Mireya por tu colaboración. Es un placer conocer tu actividad, comprometida, motivada e inquieta en este apasiónate mundo de la reproducción humana asistida.

Espero que, a ti, que has leído este texto, te haya resultado de interés. Si tienes algún comentario o duda, házmelo saber. La única manera de mejorar es compartiendo nuestras opiniones.

Te leo

Victoria

Si mis blastocistos son euploides ¿Por qué no implantan?

Se supone que seleccionar un blastocisto euploide (constitución cromosómica normal) para transferir, no solo basado en su morfología/morfocinética sino tras el análisis genético (PTG-A), debería garantizar la implantación de dicho embrión. Sin embargo, sólo se consigue una gestación clínica en un 68% en mujeres de 35 años; 64,1% en mujeres entre 35-40 años y en mayores de 40 años en un 58%. Por otro lado, es reconfortante saber que la tasa acumulativa de gestación tras tres transferencias de un blastocisto euploide puede llegar a ser del 95%

Tasa de implantación referida a gestaciones clínicas respecto a la edad de las pacientes, tras la transferencia de blstocistos euploides.

No deja de ser un gran reto el conocer por qué no son más altos los porcentaje de gestación con este tipo de blastocistos o por qué hay un 5% de pacientes que no lo consiguen. Se han señalado aspectos muy importantes que podrían influir sobre la implantación adicionales a la edad de la paciente, que podríamos encasillar en diferentes áreas, donde intervienen diversos factores:

Embrionaria: Edad de los gametos, especialmente la edad de la mujer; la maduración citoplasmática y nuclear de los ovocitos; el ambiente donde se desarrollan los óvulos y embriones, su constitución cromosómica; los efectos metabólicos del envejecimiento; los niveles de energía celular (mitocondrias); los tratamientos de FIV (gonadotropinas exógenas y medicación adicional), el laboratorio de FIV, los medios de cultivo, sus condiciones y manipulación de los gametos.

En lo que respecta al laboratorio de FIV la monitorización continua es fundamental. La mejora de las condiciones ambientales, perfeccionamiento de las técnicas, los equipamientos y medios de cultivo es evidente, aun así, hay lagunas, como por ejemplo el desconocimiento de la formulación exacta de los medios comerciales ready to use de las diferentes casas comerciales.

Uterina: Alteraciones estructurales (pólipos submucosos, hidrosalpinx); alteraciones endometriales (endometriosis; endometritis; alteración del microbioma endometrial) problemas originados en la transferencia embrionaria.

Sistémica: el estilo de vida, estrés emocional, la importancia de los suplementos nutricionales (CoQ10), factores paracrinos y endocrinos, factores inmunitarios.

Con esta brevísima descripción, quizás muchos pacientes se pregunten porqué no se realizan todas las pruebas correspondientes a cada área, necesarias para asegurar la implantación de sus embriones. La repuesta es que no es una solución, al margen de lo costoso de las pruebas, en muchos casos serían innecesarias y sólo el estudio personalizado de cada caso es que indicará los pasos a seguir. Aun así, existen muchos factores que desconocemos.

Existe por tanto una “caja negra de la implantación”, como indica Cimadomo et al (2023) que, en su extensa publicación, con el objetivo de conseguir más información o aclarar el porqué de esta incógnita que se plantea, han realizado una revisión y un metaanálisis, con todas las limitaciones que esto conlleva. De toda la información que aporta, destacar hacia donde dirige el foco para resolver los diferentes aspectos de la implantación:

1.- Investigar más allá de las anomalías cromosómicas de novo, centrándose en los mecanismos implicados en el envejecimiento reproductivo, donde van tomando cada vez más peso el estilo de vida y la nutrición.

2.- Seguir profundizando en la investigación sobre el diálogo uterino y blastocisto-endometrio, que si bien se ha avanzado mucho en su conocimiento aún quedan aspectos desconocidos.

3.- Estamos en el camino, pero aún hay que conseguir mejorar los protocolos de fecundación in vitro y la estandarización/automatización de la evaluación embrionaria.

4.- Perfeccionar la selección embrionaria mediante procesos lo menos invasivos posibles.

De todo lo expuesto, la tendencia actual es a que cada caso reciba un estudio y tratamiento personalizado, no realizar pruebas innecesarias inicialmente y plantear nuevos estudios tras dos fallos de implantación.

En ocasiones no se puede dar la respuesta esperada, pero si los pacientes han sido informados detalladamente sobre la complejidad del proceso, han consensuado con el profesional los pasos a seguir, su comprensión de lo que acontezca será mayor.

Victoria

La donación de embriones ¿una asignatura pendiente?

El tema de la donación de embriones es un tema que ya hemos tratado aquí en varias ocasiones en “Hablemos de Embriodonación” y “Una adopción temprana: la embriodonación”

Desde mi punto de vista, es también la opinión de algunas personas que me han contactado, se habla poco sobre ello y considero que no se han desarrollado programas específicos para informar a los paciente sobre esta oportunidad.

Es cierto que hay pros y contras (FIG.1) como en todo, pero quienes deberían decidir si quieren, o no, recurrir a esta vía deberían ser los pacientes una vez hayan sido informados de forma clara y precisa por el equipo biomédico.

Fig 1.- Aspectos a valorar en favor y contra de la embriodonación.

De vez en cuando la prensa se hace eco del gran número de embriones congelados que los centros de reproducción humana asistida albergan en sus laboratorios. Es cierto que muchos de ellos no son susceptibles de donación ya que no se cumplen los requisitos que estipula la Ley 14/2006, de 26 de mayo, sobre técnicas de reproducción humana asistida.

Por otro lado, es necesario que los donantes, en el caso que nos ocupa de embriones, faciliten información veraz y completa sobre su historia personal y familiar respecto a enfermedades infecciosas y genéticas. Y algo crucial es el comunicar cualquier cambio que pudiera producirse en su situación personal (cambio de domicilio, teléfono, separación o divorcio, cambio de intención respecto a los embriones, todo aquello que pudiese afectar a la donación.

El programa de donación de embriones, según los datos recogidos en el último Registro de la Sociedad Española de Fertilidad (SEF) 2021 recientemente presentado y publicado, comprobamos que el número de ciclos realizados en el años 2021 es de 2470 pacientes tratadas, ligeramente superior comparado con el Registro de los años 2019 y 2020.

En la tabla se pueden ver los datos publicados por el Registro donde se observa que en 2021 los resultados son mejores que de los años anteriores, esto es debido a que la vitrificación ha mejorado ostensiblemente el proceso de congelar/descongelar, así como la evolución de medios de cultivo y los de congelación, los equipos, que permiten una selección de embriones de mejor calidad, actualmente en la gran mayoría de los centros se congela en blastocisto. La tasa de parto por transferencia es de un 33.4% nada despreciable como para no ofrecerlo como un alternativa más a los pacientes que estén valorando sus posibilidades para obtener un embarazo.

Tabla comparativa de resultados Registro SEF 2019/2020/2021 respecto a los ciclos de donación de embriones.

Ciertamente, es una opción «sencilla» desde el punto de vista biomédico, pero para algunos pacientes, ante el hecho de tener que renunciar a la descendencia con sus propios genes, es una situación terriblemente compleja . Para ello, los programas de embriodonación/ embriorecepción deberían contar, una vez más, con el apoyo psicológico que es fundamental para acompañar en el duelo genético.

Por último, un aspecto que ayudaría a que estos programas fueran contemplados por los pacientes es que fueran ajustados en cuanto al precio, ya que los gastos en medicación, control y equipos es reducido frente a otros programas. No obstante, existen una serie de gastos profesionales por la documentación y coordinación del ciclo, comprobación de que se cumplen los requisitos tanto de los donantes como receptoras, la descongelación de embriones, la realización de la transferencia de embriones, etc. Pero tal como indica la ley, la donación es anónima y gratuita en nuestro país, por lo que los programas de donación con precios exorbitados son éticamente inaceptables.

En resumen, bajo mi punto de vista, dentro del abanico de posibilidades para ayudar a los pacientes en su búsqueda de un embarazo, la donación de embriones debería estar presente, no sólo para aquellas pacientes que no tienen más opciones (problemas genéticos, edad, etc.) sino para aquellas que tras un largo recorrido por problemas de fertilidad pudiera ver en esta vía una oportunidad.

¿Y tú qué opinas? Te leo atentamente

Victoria