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Microbiota y fertilidad masculina

Desde hace más de 150 años, incluso antes de que existieran nominalmente, ya se sabía de la existencia e importancia de los microbios en el cuerpo humano. Recuerdo como a principios de los 80, cuando empecé en el campo de la reproducción humana asistida, se realizaban sistemáticamente análisis microbiologógico a todas las muestras de semen y el uso profilactico de antibioticos a fin de evitar infecciones en el proceso. Luego, el no consenso entre los profesionales, el avance en medios de cultivo y controles de calidad, digamos que le quitó protagonismo a los cultivos microbiologicos. Sin embargo, en la última década, es donde se ha profundizado en el estudio sobre la importancia del conocimiento de los microorganismos que habitan en nuestro cuerpo y su interacción en el mismo (¿qué organismos son? y ¿qué funciones tienen). Se calcula que el número de células microbianas es 10 veces mayor que el número de células humanas (1% – 3% de nuestra masa corporal total).

A medida que aumenta el conocimiento sobre esta compleja relación simbiótica, se observa que hay microorganismos en casi todas las partes del cuerpo, incluso en aquellas áreas que alguna vez se consideraron estériles, como la cavidad uterina y la placenta, de hecho, están colonizadas con su propio microbioma único.

Antes de continuar, es importante definir cada término que vamos a usar:

Microbiota: es la comunidad de microorganismos (como los hongos, bacterias y virus) que existen en un entorno en particular (¿Qué organismos son?)

Microbioma: es el conjunto de microorganismos, sus genes, sus metabolitos y las condiciones ambientales que los rodean. (¿Qué funciones tienen?)

Disbiosis: es la descompensación del equilibrio microbiano en la microbiota.

En el caso concreto de la reproducción humana, el microbioma se ha investigado en el sistema reproductivo, tanto femenino como masculino, superior e inferior, incluida la gametogénesis. Si bien es cierto, que se han desarrollado estudios y pruebas para determinar la microbiota femenina y su implicación en la fertilidad, respecto a la microbiota masculina existe un mayor desconocimiento.

El desarrollo de la tecnología ha permitido dar un mayor impulso al complejo estudio de la microbiota, no en vano se ha denominado el microbioma humano como el «segundo genoma humano». Las técnicas de secuenciación del genoma han abierto el campo de la metagenómica, también conocida como genómica comunitaria, el análisis genético de comunidades microbianas contenidas en entornos naturales vivos. En el caso que nos ocupa, el cuerpo humano. De manera que se puede caracterizar en una muestra una comunidad microbiana completa, en lugar de una única especie.

Las diversas técnicas disponibles en metagenómica son:

– Marcadores moleculares, el más utilizado es el gen 16S rRNA para agrupar comunidades bacterianas, aunque es relativamente económico, carece de especificidad.

– La secuenciación dirigida y microarrays de ADN, a menudo se centran en las regiones hipervariables del ribosoma 16S, lo que permite una mayor especificidad hasta el nivel de género y especie, pero dependen de la bioinformática y utilizan secuencias conocidas.

– La secuenciación del genoma completo

Mediante la taxonomía y la metognómica esta siendo posible conocer el microbioma, detectando microorganismos previamente indetectables, así como su funcionalidad y relación entre los microorganismos del sistema genitourinario y gastrointestinal. Por ejemplo, en el semen, el Lactobacillus tiene un efecto protector de los parámetros seminales, Mientras que otros como Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis y Aerococcus, ejercen un efecto negativo. Todos estos avances, han abierto un nuevo campo a desarrollar dentro de los estudios diagnósticos de la infertilidad del varón.

No sólo se conoce la estrecha asociación entre la disbiosis de la microbiota intestinal con una serie de enfermedades crónicas importantes, como obesidad, diabetes, cáncer y enfermedades neurodegenerativas. Sino que además, los cambios en el microbioma intestinal humano se han asociado con cambios en las hormonas sexuales sistémicas y la espermatogénesis. Uno de los primeros trabajos de campo realizados sobre la importancia de la microbiota intestinal y la calidad seminal es el trabajo de Ding et al., 2020 La disbiosis de la microbiota intestinal inducida por dietas altas en grasas parece ser una de las causas principales de la alteración en la producción y movilidad de los espermatozoides. El grupo de ratones estudio fueron sometidos a una dieta rica en grasas (DG), y el grupo de ratones control con dieta normal (DN). Se realizó una transferencia de heces (tanto de DG como DN) a ratones con dieta normal y se observó que los ratones que recibían las heces de DG presentaban una la disbiosis intestinal que les producía alteración del espermatogénesis, baja movilidad espermática y un aumento de bacterias del género Bacteroides y Prevoltella. Tal hecho, según apuntan los autores del estudio, es probablemente mediado por niveles elevados de endotoxinas en sangre, inflamación del epidídimo y la desregulación de las expresiones genéticas testiculares.

Por otro lado, el hecho de haber encontrado algunas disbiosis de microbios intestinales en pacientes con astenozoospermia, está en concordancia con el vínculo entre la microbiota intestinal desequilibrada y deterioro de la fertilidad masculina.

El trabajo de Lundy et al (2021) es el primero en demostrar la relación entre el microbioma (del intestino, semen y orina) y la infertilidad masculina, estudiando varones fértiles e infértiles. Mediante la identificación de las bacterias presentes y rutas metabólicas, detectando diferencias importantes, que podrían ayudar en el diagnóstico y tratamiento de la infertilidad masculina en un futuro.

En el esquema se representan la taxonomía y cambios funcionales alterados en el microbioma de los sistemas genitourinario y gastrointestinal relacionados con la infertilidad masculina. Basado en Lundy et al., 2023 e u r o p e a n u r o l o g y 7 9 ( 2 0 2 1 ) 8 2 6 – 8 3 6

Según la reciente revisión realizada por Magill et al 2023 señalan que el estudio del microbioma puede ser una herramienta para ayudar a mejorar la fertilidad del factor masculino. Podría ser útil en el caso concreto de la infertilidad masculina idiopática que tiene una incidencia entre el 30% y el 50%, donde pueden estar incidiendo factores subyacentes como desequilibrios hormonales no identificables, el estilo de vida y el estrés oxidativo. La disbiosis de determinadas bacterias del microbioma seminal puede incrementar los niveles de estrés oxidativo que afectará negativamente la función de los espermatozoides, así como la fluidez de sus membranas.

 Una vez conocidos los microbios de un microbioma desordenado ¿Qué se puede hacer? Lo indicado es el uso de probióticos (microorganismos vivos, no tóxicos, libres de efectos adversos y que no causan infecciones, p.ej.: Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces, Streptococcus, Enterococcus, Escherichia y Bacillus) y prebióticos (son alimento para la microbiota humana que utilizan selectivamente para aportar un beneficio a la salud.) con propiedades antioxidantes. Así, es posible crear un ambiente más favorable para los espermatozoides, p.ej.: hombres con astenozoospermia tras tomar probioticos (Lactobacillus rhamnosus CECT8361 y Bifidobacterium longum CECT7347) se ha podido observar una mejora de la movilidad espermática, disminución de la fragmentación del ADN, disminución del peróxido de hidrógeno intracelular y la vitalidad celular no se ha alterado.

Todos los trabajos mencionados y los que se están realizando en esta línea, presentan sus limitaciones y es necesario un mayor número de estudios, por lo cual a los pacientes habría que informarles al respecto. No obstante, pueden llegar a dar lugar a herramientas útiles para abordar la fertilidad masculina y la posibilidad de tratar al menos a algunos pacientes, especialmente a aquellos varones con infertilidad idiopática, mediante la restauración del ecosistema microbiano intestinal.

Como siempre, la recomendación es acuddir a especialistas en la materia que son los que podran estudir, diagnosticar y tratar cada caso en particular.

Victoria

Bloqueo embrionario ¿en qué consiste?

Quizás una de las situaciones más inesperadas, por parte de los pacientes, sea cuando se les comunica que algunos de sus embriones, en casos muy puntuales pueden ser todos, han detenido o bloqueado su desarrollo.

Como ya tratamos en la entrada anterior, alrededor del  30-60%  de los embriones no llegan en su desarrollo hasta el estadio de blastocisto o día 5, y es más, es muy común ver como embriones de una misma cohorte (procedentes de la misma estimulación ovárica) que no siguen el mismo desarrollo y algunos presentan una división lenta o incluso un bloqueo antes de llegar a blastocisto. Este bloqueo, de al menos un embrión por ciclo,  se estima en un 40% de todos los pacientes de FIV

¿Cómo es el desarrollo embrionario?

Las técnicas de reproducción asistida permiten la fecundación de los ovocitos, recuperados por punción folicular,  con los espermatozoides seleccionados: un proceso complejo que involucra la interacción del espermatozoide y el ovocito, fusión de sus membranas celulares y una unión  de los genomas materno y paterno para crear un cigoto totipotente. La formación de los pronúcleos masculino y femenino (día1 posinseminación), su desaparición posterior, señala el inicio de una serie de divisiones mitóticas «reductivas» para formar sucesivamente células de tamaño más pequeñas. En la etapa de cuatro (día2) a ocho células (día3), el genoma cigótico se activa y se elimina la dependencia de los ARNm y las proteínas maternas. La compactación en la etapa de ocho células hace que las células en división entren en estrecho contacto físico (día4) y la cavitación en la etapa de 16 a 32 células conduce a la formación de una cavidad llena de líquido que marca la transición al blastocisto (día5). En este punto, se observa una clara delineación de los dos primeros linajes celulares en el embrión, el trofoectodermo y las células de la masa interna.

¿Qué es el bloqueo embrionario?

Puede ocurrir que en cualquiera de las etapas de división, brevemente descritas en el párrafo anterior, el embrión no siga desarrollándose,  denominando su estado de  “bloqueado”. Esta parada del desarrollo tiene una mayor incidencia en embriones tempranos ( primeras divisiones).

¿Cuáles pueden ser las posibles razones del bloqueo embrionario?

Existen muchos factores por los que se puede producir el bloqueo embrionario, es un fenómeno de origen extremadamente complejo, siendo los más frecuentes:

FACTOR FEMENINO

Edad materna:

Se sabe que los ovocitos de mujeres de edad avanzada (>38años) suelen tener un mayor número de alteraciones cromosómicas. Por otro lado, el mecanismo de reparación que posee el ovulo ante algunas alteraciones que pueda presentar el espermatozoide, se hace menos eficaz con la edad. Este tema ya lo hemos tratado en varias entradas que te invito a leer, si aún no lo has hecho.

Mala calidad ovocitaria:

La calidad ovocitaria es fundamental para que pueda llevarse a cabo la fecundación y el  desarrollo de embriones sanos. Sin embargo, a parte de la edad, la calidad ovocitaria se puede ver disminuida por algunas patologías, como por ejemplo endometriosis.

Aspectos morfológicos del ovocito, como presencia de retículo endoplasmático liso o con cuerpos polares alterados, pueden indicar que el futuro embrión no continúe su desarrollo.

Componente genético alterado

Es fundamental que el material genético  de los óvulos sea el adecuado para evolucionar y combinarse correctamente con los del espermatozoide.

Cuando se presentan alteraciones genéticas o cromosómicas en el embrión,  puede que éste sea incapaz de activar genes importantes para su desarrollo.

Mitocondrias:

Es básico que el ovocito posea la energía suficiente para llevar a cabo todo el proceso de fecundación y desarrollo embrionario, por lo tanto el estado de salud de sus mitocondrias es prioritario.

Las mitocondrias, están consideradas como los generadores de energía de la célula, involucrados en diversas vías de señalización y procesos intracelulares. Su principal función es la producción de energía mediante el consumo de oxígeno, y la producción de dióxido de carbono y agua como productos de la respiración celular.

En mujeres de edad avanzada, o mujeres con alguna patología, por ejemplo endometriosis, estas centrales de energía están deterioradas afectando la maduración de los ovocitos; dando lugar a errores en la separación de los cromosomas (segregación cromosómica); alterando la competencia de los óvulos para ser fecundados y la capacidad del desarrollo embrionario.

FACTOR MASCULINO:

Mala calidad del semen.

  • El componente masculino juega un papel fundamental en el proceso de desarrollo embrionario. Mediante el estudio de la calidad seminal, el seminograma es una primera aproximación a su valoración, pero hay que complementarla con estudios genéticos, especialmente en aquellos casos de espermiograma alterado.
  • La evidencia reciente sugiere que los espermatozoides que contienen anomalías en la estructura de la cromatina, ADN fragmentado, cromosoma Y microdeleción, número de cromosomas anormal o alteración la impronta genética, pueden estar asociados con una fecundación y/o una embriogénesis o desarrollo embrionario alterado.
  • Otro aspecto a considerar es la herencia del centrosoma del espermatozoide. El centrosoma es un orgánulo que tiene un papel fundamental en la separación de los cromosomas durante la división celular. Si se encuentra dañado o alterado puede impedir la separación de los cromosomas y dar lugar a un embrión que se bloqueará.

FACTOR EMBRIONARIO

Aneuploidía embrionaria

La aneuploidía es muy común en los embriones humanos, aproximadamente tres de cada cuatro embriones en día 3 contiene alteraciones cromosómicas de origen, producidas durante la formación de los gametos, o postzigótico, formadas tras la fecundación. La monosomía del cromosoma 21 se presenta  con una mayor incidencia en embriones que se bloquean que los que son normales (euploides). La aneuploidía embrionaria aumenta conforme mayor es la edad de la madre.

FACTOR EXTERNO

Entorno clínico y de laboratorio.

  • La estimulación ovárica va a influir en la calidad ovocitaria y posterior desarrollo embrionario. Se ha observado que en aquellos ciclos donde la respuesta a la estimulación ovárica da como resultado folículos de tamaño heterogéneo, los embriones procedentes de folículos pequeños tienen tasas significativamente más altas de bloqueo o incapacidad para alcanzar el blastocisto que los embriones procedentes de folículos grandes en ciclos homogéneos.
  • Una de las mayores causas del bloqueo embrionario es la baja calidad del laboratorio, las condiciones subóptimas del medio de cultivo o mal funcionamiento del incubador. Además del estrés producido por el ambiente al cual están sometidos los embriones (temperatura, humedad, pH, concentración de gases, etc.). Es esencial tener un laboratorio en óptimas condiciones de limpieza y purificado el aire para proteger la salud de los embriones.
  • El factor humano también cuenta por lo que es necesario el control del  personal de laboratorio, para detectar posibles diferencias entre los operadores y mantener un laboratorio de alta calidad.

Factores que influyen en la parada del desarrollo embrionario.

¿Hay alguna solución para evitar el bloqueo del desarrollo embrionario?

Si bien es una decepción para los pacientes cuando se comunica que uno o más embriones están bloqueados, desde el punto de vista biológico resulta positivo, ya que se van a seleccionar ellos solos, de manera que seguirán adelante aquellos que tienen un cierto potencial de implantación.

Es necesario seguir realizando estudios sobre el bloqueo embrionario, son muy complejos los procesos moleculares e inercelulares que intervienen. Auque es cierto que se ha avanzado mucho tanto en los estudios genéticos preconcepcionales (alteraciones cromosómicas, ADN espermático fragmentado…) así como del embrión y  en los factores externos como protocolos de estimulación ovárica más suaves y el control de calidad de los laboratorios que es muy exigente. Además, se han desarrollado mejores medios de cultivo y hay equipamientos que permiten la observación directa del  desarrollo embrionario como es el time-lapse.

 En conclusión, en el bloqueo del desarrollo embrionario intervienen  numerosos factores que en cierta manera se podrían minimizar con un estudio amplio de la pareja, del embrión y control de los factores externos que los rodean. Todo ello encaminado a proporcionar el tratamiento personalizado que requiera cada caso.

Victoria

¿Es posible potenciar la calidad espermática?

A pesar de toda la información disponible sobre la necesidad de vigilar el estilo de vida para estar saludable, y en particular si se quiere ser padre, parece que los hombres no se acaban de concienciar sobre que ellos también tienen que cuidarse.

La manera más sencilla de valorar la calidad seminal es mediante la realización de un seminograma. El estudio cualitativo y cuantitativo del líquido seminal (eyaculado) ofrece información sobre la presencia o no de espermatozoides; si tienen movimiento (de qué manera y en qué grado), su recuento; cómo son morfológicamente; en caso de observar un gran número de espermatozoides inmóviles, determinar si se encuentran vivos o no, entre otra serie de parámetros. Dichos valores son los recomendados por la Organización Mundial de la Salud (OMS, 2010).

Determinados parámetros como concentración espermática, movilidad de los espermatozoides y morfología de los mismos puede verse afectados por una serie de factores medioambientales. .Dichos factores, cuando se plantea  la posibilidad de ser padre,  deben ser detectados y modificados ya que pueden ayudar a mejorar la calidad seminal, siempre que no se  tenga alguna patología que sea el origen del semen alterado.

¿Qué se puede modificar en el estilo de vida que potencie la calidad espermática?

Los factores más sobresalientes que se ha demostrado influyen en la calidad seminal son:

  • Mantener un peso saludable, desde el punto de salud reproductiva es fundamental. Se han publicado diversos trabajos en los que  se constata que a un mayor Índice de Masa Corporal (IMC), disminuye la calidad espermática. Uno de los trabajos más recientes, realizado por el Dr.  Gou y su equipo en el  2017, a partir de una revisión sistemática con  meta análisis confirma que la obesidad influye negativamente en la fertilidad masculina.
  • Relacionado con el punto anterior está el llevar una dieta equilibrada, por ejemplo la dieta mediterránea, donde las frutas y verduras deben estar muy presentes debido a su  alto contenido de antioxidantes (vitaminas A, C y E; carotenos; polifenoles, etc), los cuales favorecen un ambiente óptimo, reducen el estrés oxidativo, para la producción y desarrollo de  los espermatozoides.
  • Realizar ejercicio moderado lo cual va a favorecer  una reducción de peso y  del estrés, favoreciendo la mejora de la calidad espermática. Sinembargo, se debe evitar el ejercicio intenso ya que puede afectar la concentración espermática, movilidad y morfología normal de los espermatozoides según sugiere la bibliografía actual.
  • Precaución en las relaciones sexuales, hay que evitar las Enfermedades de Transmisión Sexual (ETS), usando siempre el preservativo y realizando análisis completos de ETS si se mantienen relaciones sexuales de riesgo.
  • Mantener a raya el estrés, ya que respecto a la vida reproductiva tiene un gran impacto ya que disminuye el deseo sexual y puede llegar a alterar la producción hormonal necesaria en la formación de los espermatozoides. Por lo tanto prácticas deportivas moderadas y la meditación son muy aconsejables para mantener el equilibrio emocional.

 

 

Además existen otros factores de riesgo a tener en cuenta en la vida diaria, ya que existe evidencia científica sobre su efecto dañino sobre la calidad seminal:

  • El fumar un alto número de cigarrillos diariamente (>20cigarrillos /día)
  • La ingesta elevada de alcohol (> 40g /día)
  • Más allá de tener el hábito de fumar o de beber, se ha comprobado que existe un efecto sumatorio si se tienen ambos hábitos, fumar y beber en exceso, que  influyen muy negativamente sobre la calidad seminal.
  • Consumo de drogas (marihuana, cocaína, esteroides anabolizantes, etc.) alteran la regulación hormonal, dañan la estructura testicular y la funcionalidad de los espermatozoides.
  • Mantener el escroto a una temperatura baja evitando el uso de ropa ceñida; no estar mucho tiempo sentado; evitar la sauna y exposición a radiaciones electromagnéticas (móvil, ordenador)

Todos estos factores en función de su duración y severidad de exposición a los mismos pueden  ser más o menos perjudícales.

Por último, no está de más recordar que en caso de enfermedad oncológica, antes de ser sometido a tratamiento con quimio o radioterapia es aconsejable consultar con el especialista  la posibilidad de congelar muestras seminales, ya que dependiendo del tratamiento podrían verse afectados los espermatozoides o acontecer una infertilidad permanente.

Inicialmente, cuando una pareja se plantea  ser padres ambos deben valorar su  estilo de vida  y adquirir hábitos saludables. Si  tras más de un año intentando tener hijos no lo consigue deberían acudir a su médico para que  analice su caso y si fuera necesario acudir a un especialista en infertilidad que intentará mediante diversos estudios descubrir la raíz del problema.

Si estás pensando en ser padre o estás en ello, anímate a cambiar tu estilo de vida. Pequeños cambios pueden dar grandes resultados.

Victoria

 

¿Por qué repetir un análisis de semen?

En la entrada sobre en qué consiste un seminograma, veíamos a grandes rasgos en que consiste un análisis de semen, los parámetros estudiados frente a los valores de referencia (OMS, 2010). A través de este estudio se puede valorar el estado fisiológico reproductivo del varón (espermatogénesis, función epididimaria, eyaculación) y el aspecto clínico del examen del semen nos informa de la posible infertilidad, si el factor masculino está influyendo en la infertilidad y cuál es el diagnostico.

Es por tanto fundamental informar al laboratorio sobre cualquier circunstancia adversa a la hora de obtener la muestra, ya que puede inducir a falsos resultados.  Así, en el caso de perder la primera fracción del eyaculado, se perdería la concentración real de espermatozoides, pues es ahí donde se encuentran, además presenta elementos líquidos y gelatinosos que procede del epidídimo y de los conductos deferentes. En estos casos de muestras incompletas, no se debe hacer el análisis semen.

En el caso de que haya transcurrido mucho tiempo (> 1.30 h) de la obtención de la muestra o que se haya transportado sin estar a la temperatura corporal, los resultados también estarán alterados, pudiendo presentar, por ejemplo, un elevado número de espermatozoides inmóviles.

Es habitual que cuando el laboratorio observa alguna alteración en los resultados o incoherencia entre los resultados analíticos y biológicos, solicite una segunda muestra. Por esta razón vamos a comentar en qué casos se suele repetir un análisis de semen.

¿En qué casos hay que repetir un análisis de semen?

seminograma-victoriainvitroEs necesario comentar que el eyaculado de un mismo hombre a lo largo del año pueda sufrir cambios, de forma que en unos análisis su resultado sea normal y en otros no. Para poder valorar los parámetros seminales en un estudio inicial de la funcionalidad del testículo, es necesario realizar 2 análisis, con intervalo entre ellos de 1-3 semanas. En el caso de no ser semejantes los resultados habría que realizar un tercer análisis de semen.

Si se trata de un estudio básico de esterilidad, con un único análisis cuyo resultado sea normal sería suficiente y se podría descartar el factor masculino. Trabajos recientes, resaltan que la recomendación de analizar una única muestra seminal podría dar lugar a un diagnóstico erróneo del potencial fértil del varón. Aunque los resultados de un único análisis seminal podrían considerarse más fiables o consistentes si están presentes ciertos hábitos saludables.

Mientras que si el resultado está alterado, sería necesario repetirlo entre 1-3 semanas, si el resultado no se confirma, discordante, se debe realizar un tercer análisis.

Otras circunstancias en las que es necesario repetir el análisis de semen:

  1. Cuando se interviene al varón quirúrgicamente o se somete a tratamiento farmacológico para intentar mejorar su calidad de semen. Es necesario que transcurras unos 3 meses, es el tiempo que necesita para la formación y renovación de los espermatozoides (espermatogénesis) que se lleva a cabo en el testículo y requiere de 60-75 días.
  2. Varones jóvenes con varicocele y resultado de análisis de semen normal, es aconsejable que realicen una vigilancia de su calidad seminal mediante un análisis cada 1-2 años.
  3. Tras la realización de la vasectomía se aconseja esperar 2-3 meses como mínimo y/ o tras 20-24 eyaculaciones, para realizar una primera valoración pos vasectomía y repetir dicho análisis a las 2-4 semanas, puede ocurrir:
  • Aparecen espermatozoides móviles, indica que ha habido una recanalización y habrá que repetir la vasectomía.
  • El resultado es de ausencia total de espermatozoides (azoospermia) se pueden abandonar los métodos anticonceptivos.
  • Se observan algunos espermatozoides inmóviles en este segundo análisis, habrá que repetir el análisis de semen cada mes hasta que desaparezcan del eyaculado.

Según la Sociedad Británica de Andrología, si a los 7 meses de la vasectomía no se observan espermatozoides, se pueden abandonar los métodos anticonceptivos. En el caso de observarse espermatozoides inmóviles si estos tienen una concentración > 10.000 espermatozoide inmóvil/ml hay que sospechar un fallo de vasectomía y si la concentración es inferior se pueden abandonar los anticonceptivos.

Espero que te hay resultado interesante y que conozcas que el hecho de repetir un seminograma tiene como finalidad el obtener una información fiable en el análisis de semen. No dudes en aclarar todos tus interrogantes con tu especialista, y si en alguna manera te puedo ayudar, escríbeme.

Victoria

Imagen: Freepick