Reproducción Asistida – Página 3

Estilo de vida y Fertilidad

En Firmas Invitadas procuramos traer expertos que nos hablen sobre diversos temas, muchos de ellos abordados en nuestro blog @victoriainvitro. En esta ocasión, me siento muy afortunada de contar con la colaboración de una detacada profesional, Laura Seco Blanco. Ella tiene la cualidad de abarcar dos vertientes que, hoy por hoy, van de la mano, es Embrióloga y Dietista. Además, es cofundadora de la Escuela de Salud Femenina KOREN Salud. Nos va a comentar cómo influye el estilo de vida en la fertilidad, y en concreto, nos señala 4 importantes mecanismos que influyen sobre la salud reproductiva.

**Laura Seco Blanco.**
Embrióloga y Dietista. Cofundadora de la Escuela de Salud Femenina KOREN Salud
https://lauraseco.com

ESTILO DE VIDA Y FERTILIDAD.

Todos sabemos de la importancia que tiene un estilo de vida saludable en la salud de nuestro organismo, pero ¿Realmente sabemos los mecanismos fisiológicos a través de los cuáles actúa nuestro estilo de vida en nuestra salud hormonal?

Sabemos que las recomendaciones de guías médicas nos instan a comer frutas y verduras, proteína de buena calidad y carbohidratos presentes en alimentos saludables, evitando los ultraprocesados y productos llenos de grasas trans y azúcares refinados. Hoy desgranamos el porqué de la recomendación de un buen estilo de vida si queremos mejorar nuestra fertilidad.

Definimos 4 mecanismos importantes y con gran evidencia que afectan a nuestra salud reproductiva.

El primero es cómo nuestro estilo de vida y en concreto la alimentación y el estrés por ejemplo actúan a nivel de la secreción hormonal. De manera que si incluimos estresores que afectan a nuestro nivel energético como puede ser una baja densidad energética (consumo de calorías inferior a nuestras necesidades que produce un déficit calórico) o un exceso de estrés crónico físico o emocional puede desencadenar consecuencias al nivel de secreción de los pulsos de GnRH generados en el hipotálamo condicionando el eje hipotálamo-hipófisis-gónada y disminuyendo nuestra secreción hormonal. La situación fisiológica más conocida en este sentido es la amenorrea hipotalámica funcional, la falta de menstruación por una deficiencia energética que bloquea el eje hormonal femenina. Pero no nos olvidemos que el eje es el mismo en el caso de los varones, por lo que esa misma deficiencia energética puede actuar en la fertilidad masculina condicionando la secreción de testosterona por alteración de la secreción de la GnRH y su impacto en la hipófisis y el testículo lo que conlleva una reducción de los parámetros seminales.

Otro de los mecanismos a través de los cuales el estilo de vida actúa en la salud hormonal es a través de la densidad nutricional. La densidad nutricional se define como la cantidad de nutrientes por caloría. Es decir, no sólo importa una buena densidad energética sino también que la disponibilidad de nutrientes sea correcta. Los alimentos con alta densidad nutricional están llenos de micronutrientes como vitaminas, minerales, antioxidantes y polifenoles, esenciales para la salud fértil femenina y masculina, pues son cofactores de muchas reacciones fisiológicas importantes y también de gestionar el estrés oxidativo, tercer mecanismo importante a través del cual actúa el estilo de vida en la fertilidad.

El estrés oxidativo se produce cuando existe un desequilibrio en la producción de radicales libres y la capacidad antioxidante. Los radicales libres son especies altamente reactivas de oxígeno y nitrógeno producidas en reacciones fisiológicas que tienen electrones libres y buscan unirse a otras moléculas y los antioxidantes son esas moléculas que les van a prestar esos electrones, de manera que los inactivan para que no se unan a otras moléculas importantes como proteínas, lípidos o ADN. En condiciones fisiológicas, los radicales libres tienen un rol importante en funciones celulares normales (infecciones, señalización intercelular, maduración de gametos y fecundación…)

El problema aparece cuando la capacidad antioxidante es baja o la producción de radicales libres excesiva (edad, mala alimentación, infecciones, tóxicos, estrés, inflamación crónica…) entonces se produce ese estrés oxidativo responsable de alteración del ADN de ambos gametos (ovocitos y espermatozoides), se asocia con dificultad en la reanudación de la meiosis del ovocito y madurez final, con alteraciones en composición del líquido folicular que condicionan la calidad del ovocito y del folículo y con consecuencias en la producción de hormonas esteroideas.

Y el último mecanismo que aquí definimos es el impacto del estilo de vida en la inflamación, más concretamente en la inflamación crónica (no fisiológica). Tenemos que distinguir esa inflamación aguda fisiológica que interviene en procesos como la ovulación o la menstruación y que será resuelta con los mecanismos del organismo de una inflamación crónica que no es resuelta y se mantiene de manera que produce marcadores inflamatorios en niveles constantes que podrán unirse a receptores en tejidos produciendo un ambiente inflamatorio sistémico. La inflamación crónica se ve agudizada por una mala alimentación, infecciones, estrés oxidativo, sedentarismo o exceso de ejercicio, estrés emocional, tóxicos, patologías crónicas (SOP, endometriosis, varicocele, disbiosis…) y conlleva de nuevo daños a nivel calidad y funcionalidad de ambos gametos, condicionando incluso calidad embrionaria e implantación.

Nos hemos quedado muy en la superficie de los mecanismos a través de los cuales el estilo de vida actúa en la fertilidad, ahondar en ellos y generar un mayor nivel de evidencia científica será indispensable para avanzar en cómo abordar la fertilidad femenina y masculina de una manera más individual y con una medicina de mayor precisión que acompañe tanto en la búsqueda natural como en los tratamientos de reproducción asistida.

Espero que os haya resultados de interés. Leo vuestros comentarios

Victoria

BIBLIOGRAFIA

Environment, lifestyle and infertility – An inter-generational issue Article in Nature Medicine · October 2002 DOI: 10.1038/nm-fertilityS33

GnRH activity regulation. Kisspeptin/GPR54 and GnIH/GPR147 systems. Alberto Romeu. Rev Iberoam Fert Rep Hum ⁄ Vol. 33 nº 3 Julio-Agosto-Septiembre 2016

Dada, R., & Bisht, S. (2017). Oxidative Stress and Male Infertility. Male Infertility: Understanding, Causes and Treatment, 151–165. doi:10.1007/978-981-10-4017-7_10

Banerjee P, Bhattacharya J (2019) Impact of Oxidative Stress on Infertility, with emphasis on infertility management strategies. Glob J Fertil Res 4(1): 010-018. DOI: http://dx.doi.org/10.17352/gjfr.000012

Oxidative Stress and Toxicity in Reproductive Biology and Medicine. https://doi.org/10.1007/978-3-030-89340-8

Koninckx PR, Fernandes R, Ussia A, Schindler L, Wattiez A, Al-Suwaidi S, Amro B, Al-Maamari B, Hakim Z and Tahlak M (2021) Pathogenesis Based Diagnosis and Treatment of Endometriosis. Front. Endocrinol. 12:745548. doi: 10.3389/fendo.2021.745548

Snider AP, Wood JR. Obesity induces ovarian inflammation and reduces oocyte quality. Reproduction. 2019 Sep;158(3):R79-R90. doi: 10.1530/REP-18-0583. PMID: 30999278.

Agarwal A, Rana M, Qiu E, AlBunni H, Bui AD, Henkel R. Role of oxidative stress, infection and inflammation in male infertility. Andrologia. 2018 Dec;50(11):e13126. doi: 10.1111/and.13126. PMID: 30569652.

Dutta, S.; Sengupta, P.; Slama, P.; Roychoudhury, S. Oxidative Stress, Testicular Inflammatory Pathways, and Male Reproduction. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10043. https://doi.org/10.3390/ ijms221810043

La caja de Pandora ¿se ha abierto?

He dejado pasar el tiempo antes de entrar a debatir sobre la noticia de la “maternidad” de la famosa Ana García Obregón, mediante la gestación subrogada, para poder reflexionar y escuchar opiniones desde distintos ángulos. Realmente, se ha producido una gran conmoción social, que ha puesto el foco en temas muy sensibles que afectan a muchas personas y ha dividido la opinión de la sociedad, pero no acaban de abordarse en un marco ético-legal, tales como si la edad para ser madre/ padre debe estar limitada, la legalización de la gestación subrogada, el trasplante de útero o la necesidad de agilizar la adopción en España, que es prácticamente inexistente.

En @victoriainvitro hemos tratado en varias entradas sobre “la edad y la calidad ovocitaria”; “la edad para ser madre si importa” y “maternidad a los 40 o más con óvulos propios”. Todo argumentado desde el punto de vista biológico. No creo en que los 40 años sean los nuevos 30 años, la biología sigue inexorable su curso y se podrán poner “parches”, pero no recuperar la calidad de los gametos ni la fuerza física de la juventud.

En España no hay una ley escrita sobre el límite de edad para ser madre, pero si hay un acuerdo aceptado entre los profesionales para tomar 50-51 años, como límite más que razonable. Igualmente, dentro de las diversas condiciones para adoptar, la diferencia máxima entre el niño y el adoptante no puede ser superior a 45 años. Además, recientes trabajos indican que la edad paterna también influye, de forma negativa sobre la descendencia, especialmente a partir de los 45 años.

La gestación subrogada, ya lo han explicado juristas, bioéticos, psicólogos, etc. en diferentes medios de comunicación, está rechazada porque va en contra de los derechos humanos, perjudica gravemente los derechos de las mujeres gestantes y los bebés, que en algunos casos son abandonados por nacer con algún tipo de discapacidad. Sin embargo, en España, aunque no está permitida por la Ley de Técnicas de Reproducción Asistida, es totalmente legal para un ciudadano español tener un hijo por este proceso en un país donde sí está regulada. ¡Qué incongruencia! ¿no os parece? Personalmente, no descarto que pueda ser una solución en aquellos casos, que, por ciertas patologías o impedimentos, no puedan gestar, siempre y cuando fuera legislado, se contara con apoyo profesional multidisciplinar y controlado, para que no hubiese intereses económicos de por medio, aunque parece más una utopía que una realidad. No nos engañemos, no es lo mismo la gestación subrogada en EEUU que en la India, donde en esta última el Parlamento indio ha tenido que prohibir esta práctica debido a la explotación de mujeres sin recursos. Ahora solo está permitido de forma altruista únicamente para parejas indias infértiles mediante una “pariente cercana”.

Una posibilidad de gestar por la propia paciente, en determinaos casos, sería del trasplante de útero, pero de momento está en vía experimental, que en España está prohibida. Es una técnica compleja, costosa que implica serios riesgos para la donante del útero, la receptora y al futuro bebe, todo ello conlleva a un gran debate ético.

Me consta que, si la adopción en España fuera más ágil, se abriría una puerta a muchas personas y niños que esperan formar una familia. Muchas personas que recurren a las técnicas de reproducción asistida ya están en listas de espera para adoptar desde hace años, la media de la lista de espera de adopción nacional está entre 4-8 años, a veces 10 años, en función de las listas de cada comunidad autónoma ¿Por qué tanto tiempo?

El caso que nos ocupa, debido a que se trata de un personaje público, podríamos decir que ha abierto la caja de Pandora, el debate de los diversos aspectos de su acción, y entre ellos, la acción de miles de parejas que al año salen en busca de su deseo fuera de nuestro país, ha llegado hasta el gobierno, juristas, profesionales de la salud, etc… ¿Servirá para algo? Ya han pasado varias semanas y, tras el revuelo inicial, parece que la caja se ha cerrado con los interrogantes sin resolver dentro… Quizás ahora, no es el momento.

Mi análisis de semen indica una morfología anormal de mis espermatozoides. ¿Qué significa?

Una de las valoraciones clave que se realizan en un análisis de semen es la morfología espermática, tamaño, formas y alteraciones del espermatozoide respecto al que se considera normal o “típico”.

El espermatozoide consta de tres zonas muy definidas como son la cabeza, pieza intermedia o cuello y cola, con unas dimensiones bien definidas. Por lo tanto, las desviaciones de este patrón son consideradas anormalidades, por ejemplo, una cabeza grande o deformada o una cola doble o torcida.

Para valorar en detalle la morfología, es necesario utilizar una tinción especifica, la recomendada por la OMS 2021 es el Papanocolaou, pero otras como Shorr o Diff Quik también son empleadas. Dado que los reactivos (fijador y colorantes) pueden alterar algunas dimensiones de la cabeza, los laboratorios han de tener sus propios puntos de corte.

En la valoración morfológica, se realiza con microscopio óptico, de forma manual, o mediante el uso de analizador computarizado (Automated Sperm Morphology Analyzer ASMA) y se cuentan espermatozoides normales y los anormales, dentro de éstos las alteraciones simples o múltiples que puedan presentar los espermatozoides respecto a la cabeza, pieza intermedia, flagelo y presencia de gotas citoplasmáticas. Los resultados de la morfología de los espermatozoides se informan como porcentaje de espermatozoides.

Hay que señalar que la valoración de la morfología espermática está sujeta a ciertas limitaciones como:

Número de espermatozoides contados
La técnica de tinción empleada por cada laboratorio
Es una medición subjetiva y existen diferencias entre varios observadores, tanto del mismo centro como de distintos centros. De manera que la misma muestra de semen, en el mismo laboratorio, usando las mismas técnicas de valoración, den porcentajes distintos ( para reducir estas diferencias se deben realizar controles de calidad interno y externo)

El punto de corte de “normalidad” ha ido variando a lo largo de los años y ha pasado del 80,5% en la 1ª edición del Manual de OMS (1980) a un 14% con criterio estricto en la 4ª edición de la OMS (1999) y a un 4% en la actualidad, con criterios estrictos bien definidos en la 5ª y 6ª ediciones del Manual OMS (2010 y 2021) Tabla 1.

Evolución de los criterios de morfología de la OMS.
Tabla 1 basada en Gatimel et al., 2017 Andrology, 5 (5): 845-862

En el análisis de semen, además de la morfología es necesario valorar otros parámetros:

Volumen de semen
Cantidad total de espermatozoides
Concentración de espermatozoides
Vitalidad (porcentaje con vida)
Movimiento (movilidad)

Comentarios:

Si el resultado respecto a tu morfología espermática está alterado, quizás te tranquilice saber que en los últimos estudios apuntan a que:

No parece que exista una fuerte correlación entre la morfología de los espermatozoides y las tasas de éxito de la IA. Respecto a los resultados de la FIV, el impacto es mínimo o solo en determinados pacientes.
No hay consenso sobre la influencia de la morfología anormal de los espermatozoides en la selección de un método de TRA en particular.
La morfología estricta no debe ser utilizada, como único parámetro, para predecir la fecundación, el embarazo o el potencial de nacimiento de niño vivo

La mayoría de los expertos en fertilidad masculina está de acuerdo en que la función de la morfología de los espermatozoides en la predicción del embarazo no es clara y que es un indicador inadecuado de la infertilidad a menos que casi el 100 % de los espermatozoides sean anormales.

La realidad es que la mayoría de las muestras de semen presentan entre un 4-10% de formas normales. Esto no significa que si la muestra está por debajo del 4% no consiga una gestación, hay varones que con 0% de morfología normal llegan a tener hijos, pero esto puede ocurrir en un bajo número de casos y puede llevar mucho tiempo.

Si tú y tu pareja lleváis intentando tener un hijo mediante relaciones sexuales, y no lo conseguís, lo aconsejable es recurrir a la tecnología de reproducción asistida.

Victoria

Desmontando el mito de mal pronóstico para embriones de división rápida en día 3. ¿Es hora de cambiar el consenso?

En Firmas Invitadas de este mes de febrero, contamos con la colaboración de una gran experta en el desarrollo embrionario preimplantacional, con una dilatada carrera profesional, de naturaleza curiosa y sentido crítico. Es un orgullo presentaros, de forma muy resumida, a:

M Carme Pons Gatell, Embrióloga Clínica Senior. Bióloga Especialista en Reproducción Humana Asistida Dexeus Mujer. Hosp. Univ. Dexeus. Servicio de Medicina de la Reproducción. Miembro del Grupo de Interés de Embriología, ASEBIR. Autora y coautora de articulos nacionales e internacionales.

Desde hace muchos años, tengo la gran suerte de trabajar con ella en diversos proyectos del Grupo de Interés de Embriología ASEBIR, tiene toda mi admiración y respeto. Cuando la vi presentar este trabajo en el Congreso de la ESHRE, 2018 pensé que sería muy interesante que nos lo expusiera en Firmas Invitadas. Aunque ha llevado tiempo conseguir su colaboración, es un tema sin resolver. Espero que os resulte provocador e interesante la cuestión que nos plantea.

Desmontando el mito de mal pronóstico para embriones de división rápida en día 3.

¿Es hora de cambiar el consenso?

En la última década, se han producido grandes cambios tecnológicos en el laboratorio de FIV: la introducción de medios de cultivo complejos, el uso creciente de material embriotestado (ausencia de sustancias tóxicas para el embrión) y la incorporación de equipos e incubadores que favorecen unas condiciones de cultivo estables y óptimas para el desarrollo de los embriones.

A pesar de estas importantes mejoras en los sistemas de cultivo embrionario, no se había verificado si las guías de las sociedades científicas que recomendaban seleccionar embriones con 8 células antes que embriones de ritmo rápido continuaban siendo válidas.

Para entrar en contexto:

El desarrollo embrionario se inicia con la fecundación, cuando el gameto masculino (el espermatozoide) se fusiona con el femenino (el ovocito) y se forma el zigoto. Tras la fecundación, el embrión empieza una serie de ciclos de división. En cada división se duplica el número de células y el embrión pasa de una célula gigante como es el zigoto a un conjunto de células más pequeñas denominadas blastómeros, nombre específico que reciben las células del embrión.

Figura 1. Desarrollo embrionario preimplantacional: del zigoto al blastocisto. Desarrollo ideal
correspondiente a los días de cultivo *in vitro* y a las horas pos inseminación (HPI)..Tomada de:
*Cultiu i desenvolupament in vitro d’embriones humans. Treballs de la Societat Catalana de Biologia.*
*Vol 59. pp. 211-223. 2008*

En la figura 1 podemos ver las imágenes del desarrollo embrionario ideal en los distintos días de desarrollo. En el 2º día presenta 4 células y en el 3.^er día, 8 células. Durante el 4º día, se forma la mórula y llega al estadio de blastocisto al 5º o 6º día de cultivo. Solo el embrión que consigue formar el blastocisto es un embrión viable con posibilidades de implantar en el útero y generar un embarazo.

El número de células en el 3.^er día se ha descrito como uno de los mejores parámetros para predecir la formación del blastocisto, la implantación y las tasas de niño vivo. Las sociedades científicas (ASEBIR, Alpha-ESHRE) consideran que los embriones con 8 células en el 3.^erdíason los que tienen el máximo potencial mientras que, los embriones que se dividen más lentamente y tienen menos de 8 células (embriones lentos) y los que lo hacen a un ritmo más rápido y presentan más de 8 células (embriones rápidos) tienen menos probabilidades de llegar al estadio de blastocisto, de implantar y de dar lugar a un niño vivo.

Ante la ausencia de actualizaciones me planteé revisar las recomendaciones e investigar el pronóstico de los embriones según el número de células al 3.^er día del desarrollo comparándolo con el de los embriones de 8 células. En el Servicio de Medicina de la Reproducción de Dexeus Mujer, realizamos un estudio con 4.028 embriones procedentes del programa de Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP). Estos embriones se agruparon según el número de células que tenían en el 3.^er día de desarrollo. Globalmente, había 1. 216 embriones (30,2%) con ritmo lento, 1.358 (33,7%) con 8 células y 1.454 (36,1%) con ritmo rápido. Aproximadamente había un tercio de los embriones en cada grupo y, lógicamente, el grupo de referencia fue el de 8 células.

Queríamos responder a 3 preguntas:

¿Qué porcentaje de embriones llegan al estadio de blastocisto en cada uno de los grupos?
¿Qué porcentaje de embriones son cromosómicamente normales (euploides) tras el análisis genético (DGP) en cada uno de los grupos?
¿Qué porcentaje de embriones dan lugar a un niño vivo en cada uno de los grupos?

Figura 2.- Porcentage de blastocistos en relación del número de células en día 3.

Se observó que todos los grupos de embriones lentos tenían un porcentaje de formación de blastocisto inferior al del grupo de 8 células, a menos número de células, menor fue la tasa de blastocisto. De los embriones rápidos, los que tenían 9, 10 u 11 células tenían peor pronóstico que los de 8 células, aunque superior al de los embriones lentos. Por el contrario, los embriones de más de 11 células tenían la misma probabilidad de llegar a blastocisto que los de 8 células. Figura 2.

Tras el análisis genético (DGP) se encontraron resultados muy similares. La probabilidad de dar lugar a un blastocisto euploide de los embriones lentos era muy inferior a la de los embriones de 8 células. Respecto a los rápidos de 9, 10 y 11 células, la probabilidad fue inferior a la de los de 8 células, pero más alta que la de los lentos. Y en cuanto a los rápidos de más de 11 células, no se observaron diferencias de la probabilidad de los embriones de 8 células. Figura 3.

Fig.3.- Porcentage de blastocistos euploides respecto al número de células en día 3.

En cuanto a la tasa de niño nacido vivo, entre los embriones rápidos fue del 55,8%, no inferior al 51,9% que tuvieron los de 8 células, considerados los más idóneos. Entre los lentos, la tasa fue del 28,6%, considerablemente inferior.

El estudio confirma el consenso general respecto al menor potencial de los embriones lentos, pero está en franco desacuerdo con las recomendaciones de las sociedades científicas respecto a los embriones rápidos. El estudio distingue dos grupos de embriones rápidos, los de 9 a 11 células con un potencial inferior al de los de 8 células, pero 3 veces superior al de los embriones lentos, y el de los embriones de más de 11 células con un potencial muy parecido al de los embriones de 8 células, tanto para formar el blastocisto, para ser cromosómicamente euploide y dar lugar a un nacido vivo.

La conclusión del estudio: Los embriones rápidos de >11 células en el 3.^er día de cultivo son tan viables como los embriones de 8 células. Su pobre pronóstico debería ser reconsiderado.

Nuevamente muchísimas gracias por tu colaboración, esfuerzo y apoyo, M Carme.

Espero que os haya sido de interés y cualquier pregunta no dudéis en escribir a victoriainvitro@irene

Os leo con atención.

Victoria

Aquí os dejo su trabajo publicado por si queréis saber más

Pons, M.C., Carrasco, B., Parriego, M. et al. J Assist Reprod Genet 36, 2299–2305 (2019). https://doi.org/10.1007/s10815-019-01574-y

¿La fertilidad masculina se ve afectada por la infección del virus SAR-CoV-2 y/o la vacuna COVID-19?

Precisamente en esta semana se cumplen tres años desde que la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró el estado de emergencia sanitaria de alcance internacional frente al SARS-CoV-2 (COVID-19) y hoy en día la sigue manteniendo, porque sigue siendo «una enfermedad infecciosa peligrosa» que puede causar daños considerables a la salud de las personas y a los sistemas de sanidad de los países. Aunque se encuentra en un periodo de transición camino de la normalización.

Esta pandemia ha afectado y modificado nuestras vidas en muchos sentidos, tanto de salud, corporal y mental, como nuestras relaciones sociales. En una entrada anterior, ya abordamos cómo el COVID-19 podía afectar la fertilidad masculina y, en esta entrada, vamos a tratar sobre los avances realizados para contestar a la pregunta que da pie a esta entrada.

De forma muy resumida recordemos que la infertilidad masculina puede ser ocasionada por tres alteraciones básicas a nivel:

Testicular: con la producción anormal de espermatozoides (defectos en el proceso de espermatogénesis)
Eyaculado: donde se van a encontrar parámetros espermáticos defectuosos (concentración, movilidad y morfología)
Hormonal: donde las alteraciones en los niveles de las diversas hormonas implicadas (Testosterona, LH, FSH) van a influir en los diversos procesos

Estas alteraciones pueden ser originadas por diversos factores que producen efectos negativos sobre el potencial reproductivo masculino (enfermedades sistemáticas, genética, infecciones, factores psicológicos, estilo de vida y hábitos no saludables, medicamentos, parámetros ocupacionales, etc.)

La infección por SAR-COV-2 (COVID-19) se conoce que tiene un impacto negativo importante en la salud de los hombres, curiosamente existe un mayor riesgo de padecer la enfermedad y la tasa de mortalidad son mayores que en las mujeres, debido a una combinación de características biológicas, genéticas, la coexistencia de dos o más enfermedades en un mismo individuo, generalmente relacionadas (comorbilidad), perfil hormonal y estilo de vida.

Según diversos trabajos científicos, hay tres mecanismos que pueden ser responsables de los efectos negativos de COVID-19 en el sistema reproductor masculino, estos efectos indirectos son:

A.- La fiebre, temperatura elevada (>38ºC), es un signo importante de infección que puede influir sobre el sistema reproductor masculino y la calidad espermática. Alrededor de 4 -11 semanas después de la fiebre, la calidad de los espermatozoides esta disminuida y aumenta el número de espermatozoides deteriorados en el líquido seminal. Esto es debido a tres efectos de la fiebre:

1.- En los testículos, la fiebre es un factor que altera el desarrollo de las líneas celulares germinales (línea celular de espermatogonia).

2.- Puede afectar a otras células en el testículo y los túbulos seminíferos (células de Sertoli y Leydig) y, en consecuencia, crear defectos en las funciones exocrinas y endocrinas, afectando el nivel de las hormonas sexuales

3.- La disminución de la secreción de las glándulas accesorias compromete la viabilidad (estrés oxidativo) y calidad de los espermatozoides (fragmentación de ADN).

B.– La inflamación, debido a la infección que provoca el COVID-19 (Orquitis, Vesiculitis seminal y Prostatitis) ocasiona una sobreproducción de marcadores seminales de inflamación. Las citoquinas son un elemento clave para definir el grado de inflamación y su desregulación (tormenta de citoquinas) debido a infecciones, puede poner en riesgo la fertilidad del paciente. Se han señalado que algunas de ellas pueden alterar el medioambiente de los túbulos seminíferos, alterando la unión de las células de Sertoli, por ejemplo, el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-17a (IL17a), afectando la permeabilidad de la barrera sangre-testículo e induciendo estrés oxidativo y apoptosis de células germinales. La IL-6 también podría afectar la función de las células de Leydig, produciendo el aumento de los niveles de LH y la disminución de las relaciones T / LH y FSH / LH. Este desequilibrio hormonal va a ejercer un daño directo alterando la espermatogénesis, la movilidad y vitalidad espermática, ocasionando oligospermia o azoospermia, así como alterando la composición de los fluidos seminales. También es posible que las citoquinas y quimiocinas alteradas desencadenen una reacción autoinmune con consecuencias en el tejido testicular, sobre la calidad espermática, limitando su capacidad fecundante. Todas estas alteraciones tienen un carácter transitorio.

C.- Los medicamentos, en la tabla I, basada en el trabajo de Palloti et al., 2022 se resumen los efectos conocidos de los medicamentos contra el SARS-CoV-2 en la salud reproductiva masculina. Pero hay que recordar que, la mayoría de las evidencias se derivan del uso de estos medicamentos en otras patologías.

Vacunación COVID-19

Es necesario filtrar las noticias que se publican alertando sobre el efecto negativo de las vacunas, de hecho, ya el Dr. Yosu Franco Iriarte nos comentó, en la entrada sobre este tema, al respecto: «Esto probablemente haya hecho que personas que querían vacunarse se hayan planteado seriamente el no vacunarse. Rotundamente se debe contestar a esta afirmación que la vacunación NO PRODUCE INFERTILIDAD. Esta afirmación es corroborada por varios estudios donde se han estudiado en varones sanos los parámetros seminales antes y después de suministrar dos tipos de vacunas Pfizer y Moderna y observar que los parámetros seminales no han cambiado siendo igual antes y después de la vacunación. Es por ello que MEJOR VACUNARSE QUE INFECTARSE«

A pesar de todo, a día de hoy todavía hay muchas personas en edad reproductiva reacias a la vacunación COVID-19, para su tranquilidad comentar que los estudios de revisión y meta-análisis publicados, coinciden es que no hay efectos nocivos sobre la fertilidad tanto en hombres como en mujeres. Es más, tiene un efecto de protección de la salud reproductiva frente a la infección.

Actitud ante el COVID-19 y la fertilidad masculina

Aunque a pesa de todos los trabajos publicados sobre el COVID-19, no son concluyentes o con una gran evidencia, los diversos trabajos de revisión apuntan las siguientes líneas a seguir a fin de preservar la fertilidad masculina.

Se debe prestar más atención al efecto de la infección por COVID-19 en el sistema reproductor masculino. Es recomendable hacer evaluación andrológica detallada de los pacientes que han pasado el COVID-19 a largo plazo, especialmente en aquellos que presenta comorbilidad.
Los especialistas han de proporcionar información y tranquilidad a la población sobre la seguridad de las vacunas. Además, es una forma importante de prevenir los efectos negativos de COVID-19 sobre la función reproductiva masculina.
La infección COVID-19 se ha demostrado que tiene un impacto en la infertilidad masculina, por lo cual se sugiere que los hombres con deseo reproductivo, consideren preservar su fertilidad mediante la criopreservación de sus espermatozoides.

El control y la gestión de calidad en los laboratorios de Reproducción Humana Asistida.

Intentando acercar a los pacientes, y público general, al mundo de la reproducción asistida, creo interesante abordar un aspecto menos conocido pero fundamental en el desarrollo de nuestra actividad, como es el control y la gestión de la calidad en los laboratorios de Reproducción Humana Asistida.

Para tratar este tema contamos con la participación de Carla Olmedo Illueca, Doctora por la Universidad Miguel Hernández de Elche, Embrióloga Senior en el Hospital General Universitario de Valencia. Y miembro muy activo en la Comisión Permanente del Grupo de Interés de Calidad de ASEBIR (Asociación para el Estudio de la Biología de la Reproducción). Es un placer poder contar con su colaboración, su buena disposición y generosidad.

«Los profesionales que nos dedicamos a la embriología nos damos cuenta de que, con el paso de los años, nuestros pacientes están cada vez más informados sobre los procedimientos que tienen lugar en el laboratorio de FIV. La disponibilidad de información a través de internet y la labor de divulgación a través de blogs y RRSS hace que cuando acuden a un centro se dirijan a nosotros con mayor conocimiento. Sin embargo, una parte menos conocida de nuestra labor como embriólogos y de suma importancia es el control y la gestión de la calidad.

¿Qué son los sistemas de control y gestión de la calidad?

Los sistemas de gestión de calidad según la Organización Mundial de la Salud (OMS) son “las actividades coordinadas para dirigir y controlar una organización respecto a la calidad. Abarca todos los aspectos del funcionamiento del laboratorio, incluida su estructura organizativa y los procesos y procedimientos, para garantizar la calidad”.

Su implementación ayuda a cumplir con estándares mínimos de calidad en el laboratorio y velan por la seguridad de todos los procedimientos que realizamos. Las clínicas de reproducción asistida de España son de las más avanzadas a nivel mundial y en su mayoría disponen de sistemas de control y gestión de calidad. Estos sistemas suponen un beneficio para pacientes porque generan confianza en los resultados que se ofrecen y satisfacen sus necesidades y expectativas. Además, permiten cumplir con estándares médicos, científicos, legales y éticos.

¿Realizan las clínicas de reproducción asistida auditorías o inspecciones sanitarias?

La inspección y la auditoría son herramientas observacionales que realizan un seguimiento de las prácticas y verifican los datos. Ambas son imprescindibles para gestionar y mantener los estándares de seguridad en un centro. En las clínicas de reproducción humana asistida se auditan Normas como la ISO 9001 (Organización internacional de Normalización) o UNE179007-2013 (Una Norma Española) ambas de carácter voluntario. Esta última es específica para laboratorios de FIV y certifica de forma oficial los niveles de excelencia del centro. Además, las clínicas de reproducción asistida, como cualquier otro establecimiento sanitario, se someten de forma obligatoria a inspecciones de sanidad por parte de organismos oficiales en las que se verifican de forma visual tanto instalaciones como tratamiento de datos clínicos. En caso de encontrarse cualquier anomalía el centro tendrá que subsanar las deficiencias lo antes posible.

¿Cómo valoran las clínicas si sus tasas de éxito son las adecuadas?

Las clínicas disponen de gran cantidad de datos sobre todos los tratamientos que realizan y que convierten en indicadores de calidad. Comparando estos indicadores con los valores de referencia que proponen las sociedades científicas podremos detectar y corregir cualquier posible desviación que surja y garantizar que trabajamos de forma adecuada. Estos valores de referencia se elaboran a partir de la evidencia científica y en el caso de los indicadores de ASEBIR (Asociación Española de Biología de la Reproducción) con ayuda también de los datos que se recogen para el Ministerio de Sanidad. Todas las clínicas de reproducción de forma anual y obligatoria envían sus datos a través del registro de actividad de la Sociedad Española de Fertilidad (SEF). Estos datos una vez analizados están disponibles tanto para pacientes como para profesionales que quieran consultarlos.

Recursos para los sistemas de gestión y control de la calidad.

Para poder alcanzar los estándares de calidad es recomendable utilizar los recursos que ofrecen las distintas sociedades a través de sus publicaciones científicas y guías de buenas prácticas basadas en la evidencia. En el ámbito de la reproducción humana asistida estas asociaciones son ASEBIR, la SEF o a nivel internacional la ESHRE o ASRM. En ellas existen grupos de interés o de trabajo formados por embriólogos que trabajan de forma desinteresada con el objetivo de recoger todas estas recomendaciones médicas, científicas y legales.

Desde el Grupo de Interés de Calidad de ASEBIR hemos elaborado recientemente una guía de recomendaciones para el laboratorio de reproducción humana asistida. Esta guía destinada a profesionales trata de los Recursos Humanos, el recurso más importante de una clínica, para que sean adecuados tanto a nivel cualitativo como cuantitativo. Los Recursos Físicos y mínimos con los que debería contar cualquier centro de reproducción y la gestión de la calidad.

Cuando hablamos de Recursos Físicos el diseño de las clínicas es importante. Tiene que facilitar que las condiciones ambientales en el laboratorio permitan la manipulación de los gametos de forma apropiada y segura. Esto se consigue:

Vigilando parámetros como la temperatura ambiente, la calidad del aire y otros detalles que, a priori, pueden parecer poco importantes como la vestimenta del personal, la ubicación del laboratorio o los quirófanos dentro de la propia clínica.

Realizando una evaluación de riesgos como parte de la gestión de la calidad.

Poniendo todas las medidas posibles a nuestro alcance que eviten la pérdida de la trazabilidad en los procesos. Tenemos que ser capaces de asegurar la identidad y la ubicación del material reproductivo de los pacientes de principio a fin. Lo conseguiremos tanto realizando una buena planificación de los recursos humanos en el laboratorio como incorporando dispositivos electrónicos de trazabilidad que nos ayuden en esta tarea.

Realizando un mantenimiento tanto correctivo como preventivo de los equipos que utilizamos a diario. Algunos de ellos son críticos porque permiten la supervivencia de los embriones en sus primeros días de desarrollo. Por este motivo muchos de ellos están monitorizados mediante sistemas de alarma que avisarán al personal de forma inmediata en caso de fallo.

¿Se somete a controles de calidad el personal del laboratorio?

La selección del mejor embrión para transferir a los pacientes no deja de ser algo imprecisa y que tradicionalmente se ha basado en evaluar la morfología del embrión. Los embriólogos utilizamos criterios de clasificación embrionaria propuestos por las sociedades científicas basados en la morfología y en el seguimiento del desarrollo de los embriones. Aunque desde hace años se están trabajando en herramientas de mejora y ayuda en esta selección, una parte del control de calidad consiste en estandarizar en la medida de lo posible la evaluación de los embriones entre el personal del laboratorio. Por este motivo los embriólogos nos sometemos a controles de calidad internos a través de nuestros datos y resultados, y también controles de calidad externos que promueven las sociedades científicas para ayudar a reducir la subjetividad de esta selección.

Como se puede apreciar el día a día de un embriólogo va mucho más allá de crear embriones y vigilar su desarrollo para seleccionar el mejor. Somos especialistas en embriología, pero además hemos de conseguir que el laboratorio funcione a pleno rendimiento y para ello tenemos que integrar sistemas de gestión y control de la calidad que, entre otras cosas, permiten que podamos ofrecer unas buenas tasas de éxito a nuestros pacientes y garantizar la seguridad de sus gametos y embriones.

Somos conscientes que todas estas tareas pasan desapercibidas a los ojos de nuestros pacientes, pero son de suma importancia y se realizan cada día de forma meticulosa y dando lo mejor de nosotros con el único objetivo de ayudarles a conseguir su sueño de ser padres».

Esperamos que este tema tan importante y menos conocido fuera del área profesional, os haya resultado interesante. Una vez más todo mi agradecimiento a mi admirada colega, Carla Olmedo por compartir sus conocimientos en esta área con nosotros.

Si tenéis alguna duda o curiosidad, dejadla en comentarios.

Os leo atentamente

Victoria

¿Es posible corregir la fragmentación del ADN espermático?

El tema de la fragmentación espermática ya lo tratamos en otra entrada de blog, pero como algunos de vosotros me lo habéis solicitado, aquí veremos otros aspectos.

Es reconocido, que alrededor de un 10 – 15% de los hombres que no consiguen ser fértiles, a pesar que, en su análisis de semen convencional, los parámetros de concentración, movilidad y morfología espermática sean normales. Esto es debido a que presentan alteraciones en el material genético de sus gametos.

Una de esas alteraciones en el material genético de los espermatozoides es la fragmentación de su ADN (Sperm DNA Fragmentation, SDF), que hace referencia a las roturas en la cadena del material genético: roturas que se limitan a una sola cadena del ADN (rotura simple) o roturas que afectan a las dos cadenas del ADN (rotura doble).

El origen de dichas roturas puede ser debido a factor intrínsecos, alteraciones en la formación de los espermatozoides (a nivel testicular y postesticular) o extrínsecos (radiaciones, quimioterapia, calor, exposición a tóxicos, drogas).

Evidentemente, un mayor daño en el ADN de los espermatozoides va a tener un impacto negativo importante, que será mayor si la alteración del material genético no ha sido diagnosticada, dando lugar a resultados reproductivos deficientes, incluyendo la reducción de la calidad del semen, la reducción de la fertilización, baja calidad embrionaria, bajas tasas de gestación, la pérdida recurrente del embarazo y los resultados deficientes del TAR. Así como anomalías en los recién nacidos.

Se han desarrollado ocho métodos para evaluar la Fragmentación del ADN Espermático (SDF, siendo los métodos más utilizados SCSA, Sperm Chromatin Structure Assay), el desoxinucleótido terminal Trifosfato de desoxiuridina mediado por transferasa etiquetado de extremo de nick (TUNEL), el COMET y la prueba de dispersión de cromatina espermática (SCD), que permiten calcular el Índice de ADN Fragmentado (IDF)

Si bien, cada una de las pruebas evalúa el daño del ADN espermático, cada análisis mide un aspecto ligeramente diferente del daño del ADN, por lo tanto, no son equivalentes y es fundamental entender cómo cada prueba proporciona los resultados. Evidentemente, cada test presenta una serie de ventajas y desventajas. Además, cada laboratorio, aplicando un ensayo determinado, obtendrá sus puntos de corte de SDF y serán diferentes de otro laboratorio.

Lo cierto es que, las sociedades científicas, como la Asociación Europea de Urología, la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva (ASRM) o la Asociación Estadounidense de Urología, no recomiendan los test SDF en el estudio rutinario de infertilidad. Si bien, el test SDF puede ser clínicamente informativo para los resultados de reproducción asistida, en poblaciones determinadas de pacientes.

Las indicaciones para realizar los test de análisis espermático en la práctica clínica son resumidamente:

Fallo en FIV y/o ICSI.
Infertilidad inexplicada/ pérdida de gestación recurrente/fallo de inseminación artificial (IA).
Varicocele. El varicocele es la causa corregible más común de infertilidad masculina, con una prevalencia aproximada del 40% de los hombres con infertilidad primaria y hasta el 80% de los hombres con infertilidad secundaria.
Estilo de vida actual y hábitos no saludables
También es necesario tener cuidado en el manejo de las muestras en el laboratorio de FIV, pues se puede provocar un aumento de los niveles de SDF.

¿Cómo afectan los altos niveles de SDF a la fertilidad?

Si bien llegar a conclusiones sólidas en complejo dada la controversia en la bibliografía, se puede indicar que una alta tasa de SDF afecta:

En la concepción natural con una tasa de gestación muy baja.
Cuando se recurre a las técnicas de reproducción asistida (TRAs), se ha observado una menor tasa de embarazo en IA / FIV y mayores tasas de aborto en FIV/ICSI

¿Qué se debe hacer en casos de fragmentación severa del ADN espermático?

Para intentar disminuir los altos niveles de SDF se recomiendan algunos tratamientos como eyaculación recurrente, terapia antioxidante, modificaciones en el estilo de vida (lo vemos en detalle en el siguiente punto), varicocelectomía y técnicas avanzadas en la selección espermática.

Un caso en particular, dentro de la selección espermática, como se ha demostrado que a medida que los espermatozoides avanzan a través del tracto genital masculino, aumentan las posibilidades de daño en el ADN. En aquellos pacientes que tienen SDF elevado y persistentemente alto, puede ser beneficioso el uso de espermatozoides recuperados quirúrgicamente. Además, es recomendable, dado que existe una relación clara e inversa entre SDF y la motilidad de los espermatozoides, el uso de una cámara microfluídica para la selección de los mejores espermatozoides de los recuperados quirúrgicamente.

Posible corrección del SDF: Evitar la exposición a sustancias tóxicas/cambios en el estilo de vida

Como ya hemos hablado en otras entradas del blog, toda persona que quiera estar saludable y, en concreto, tener un hijo, ha de prestar una atención especial a su estilo de vida y replantease, si es el caso, el adquirir hábitos saludables con tiempo suficiente para que se lleven los cambios positivos en su organismo.

En el caso concreto que nos ocupa la SDF se ve afectada por el estilo de vida actual y los malos hábitos como es el tabaco; la obesidad; la exposición a tóxicos ocupacionales o ambientales; exposición a productos químicos ambientales, contaminantes organocloros y Bisphenol.

Especialmente, aquellos hombres con análisis de semen limite/anormal expuestos a factores de riesgo en su estilo de vida, pueden modificar su nivel de SDF mediante asesoramiento nutricional, dietas específicas ricas en pescado, polo, frutas, vegetales y granos enteros; realizando ejercicio moderado; recibiendo apoyo psicológico; desarrollando programas educativos, meditación y yoga, que en estudios recientes indican que favorecen la fertilidad y la integridad genómica.

**Evitar la exposición a sustancias tóxicas/cambios en el estilo de vida**

Comentarios finales

A pesar del desarrollo de diversas técnicas para la detección y manejo de la SDF, los estudios futuros deberán centrarse, en opinión de los expertos, en optimizar las pruebas de SDF, los grupos de pacientes objetivo (indicaciones mencionadas, pacientes con cáncer que desean preservar su fertilidad o pacientes de edad avanzada), el impacto en la fertilidad y los resultados de las TRAs, así como las terapias que podrían reducir los niveles de SDF en hombres infértiles. Es necesario estandarizar los test y encontrar cutt-off SDF universales. No obstante, hay pruebas razonables que indican que la prueba de SDF es una herramienta de diagnóstico y pronóstico útil en la evaluación de la fertilidad masculina en pacientes seleccionados.

Por último, una cuestión importante a tener en cuenta a pesar de lo mencionado anteriormente, es que, aunque se realice la selección de espermatozoides con mayor movilidad e integridad genómica, siempre habrá un factor limitante que no debemos obviar y es el de la edad materna avanzada, aneuploidía ovocitaria inherente, que afectará negativamente los resultados.

Victoria

Congelación lenta, una mirada atrás

Recientemente ha sido noticia el nacimiento de unos gemelos que llevaban congelados 29 años y 10 meses, prácticamente 30 años. Estos niños han nacido de un Programa de Donación de Embriones y, por el expreso deseo de los padres receptores, fueron embriones que llevaban mucho tiempo en espera para ser donados. Realmente es sorprendente que cuando los embriones se congelaron, el 22 de abril de 1992, sus padres receptores tenían sólo 5 y 3 años.

Los embriones seleccionados procedían de un matrimonio anónimo que recurrió a la fertilización in vitro. El varón tenía poco más de 50 años y utilizaron óvulos de donante de 34 años de edad. Este dato, que los óvulos procedían de una mujer joven, puede haber sido un “plus” para la supervivencia de los embriones. No es la edad del embrión la que ha de preocupar, sino la edad de la mujer cuando se obtuvieron los óvulos y se formaron los embriones.

Es evidente que el protocolo de congelación/ descongelación ha sido todo un éxito, ya que, de los 5 embriones descongelados, sobrevivieron 3 y 2 no fueron viables. Una tasa de supervivencia del 60% propia de los embriones congelados en congelación lenta. Durante décadas se empleó la congelación lenta con una tasa de supervivencia de un 60-70% y los embriones con más del 50% de células vivas tenían posibilidades de implantación.

No os voy a negar que en mi mente se han agolpado muchos recuerdos, como cuando fui a Alemania, a finales de los 80 a aprender la congelación embrionaria o el congreso de la SEF en 1998 en Madrid, donde presentábamos nuestras propuestas para optimizar el programa de descongelación de embriones y además el efecto de la eclosión asistida. En 2005 en el Congreso ASEBIR en Zaragoza, di una ponencia sobre la congelación embrionaria*. O la colaboración que realizamos en Cuadernos de Medicina Reproductiva en 2008**, cuando la congelación lenta ya era algo del pasado.

Una mirada atrás, la congelación lenta.

La congelación de gametos y embriones data más de 200 años, hay referencias en 1776 de la congelación y descongelación de espermatozoides en la nieve. Desde entonces se fueron desarrollando diferentes métodos intentando solucionar que, durante la congelación, los gametos y embriones soportasen el menor estrés mecánico, químico y térmico.

Uno de los pilares del éxito de la técnica de congelación es la selección de embriones a congelar. Las tasas de supervivencia están directamente relacionadas con la calidad embrionaria.

El mayor objetivo de la técnica de congelación era el de ocasionar el menor daño posible, evitando:

Altas concentraciones de soluto (Colapso celular irreversible)
Velocidad de deshidratación (pérdida del volumen celular excesiva)
La formación intracelular de cristales de hielo

Al introducir los embriones en una solución crioprotectora, una solución fisiológica con uno o dos crioprotectores permeables, acompañados de un crioprotector no permeable y una proteína que ayuda a mantener las características, la estabilidad de membrana y reduce la toxicidad, ha de producirse un equilibrio. Este equilibrio se produce cuando el agua intercelular abandona rápidamente la célula (deshidratación controlada) como resultado de la alta concentración de crioprotectores en el medio externo. Esto ocasiona que la célula se encoja hasta un límite, alcanzando un equilibrio osmótico que se obtiene al ir entrando lentamente el crioprotector permeable en la célula.

Normalmente la congelación, en un biocongelador programable, comienza con una rampa de 1º-2ºC/min desde la temperatura ambiente al punto de enfriamiento (-10ºC). Para evitar que tras el superenfriamiento se produzca formación de hielo espontáneo de manera descontrolada, que dañarían al embrión, se induce la formación de hielo mediante seeding (en su traducción al castellano significa “sembrar”, se podría entender como “siembra de cristales de hielo”). La acción de seeding consiste en crear un núcleo deshielo mediante el uso de fórceps, pinzas o torundas enfriados previamente en nitrógeno líquido a -196ºC, en un lugar opuesto de donde se encuentran los embriones. Normalmente el periodo de enfriamiento lento acaba a –30ºC y –80ºC, tras lo cual, se transfieren al tanque de almacenamiento de nitrógeno líquido a -196ºC.

Curva de congelación de embriones y blastocistos en biocongelador programable Nicoolbag MS21. Se realiza *seeding* manual a -7ºC y tras estabilización se continua con el descenso de temperatura

La descongelación consistía en volver a los embriones a temperatura ambiente, mediante pasos por diluciones que permitían la liberación del crioprotector, rehidratarse las células y por último volver s su estado fisiológico. La tasa de supervivencia era alrededor de un 78%, en embriones tempranos de 4-8 células de alta calidad (células con núcleo visible y <20% de fragmentación). Sin embargo, los blastocistos tenían una supervivencia de un 65% y baja implantación (8%)

Era un proceso largo, casi de 3 horas, que requería de aparataje costoso, un congelador programable y las criopajuelas o crioviales donde iban los embriones. Los embriones una vez comenzaba el proceso no podían ser observados.

Con el desarrollo de la vitrificación, todo cambió, ya que con esta técnica al introducir el óvulo o embrión en un medio altamente concentrado (hiperosmótico) se deshidrata tan rápido que no da tiempo a la formación de cristales en el interior del ovocito o embrión. Al ser estos crioprotectores tóxicos, dada su alta concentración, han de estar en contacto con los óvulos y embriones el menor tiempo posible antes de su congelación, es un proceso muy rápido. Se colocan sobre el soporte en el menor volumen posible de crioprotector y se introducen rápidamente en nitrógeno líquido (-196ºC) en unos segundos, los embriones están congelados. No requiere aparataje, utiliza volúmenes muy pequeños de los medios de congelación, se realiza todo el proceso en menos de 10 min. Es un método altamente reproducible.

Debido a su simplicidad, costo-eficiencia y alta tasa de supervivencia, casi del 99%, y con una tasa de implantación semejante a la transferencia en fresco, su implantación en casi todos los centros de reproducción asistida del mundo fue muy rápida. Así que se abandonó casi por completo en todos los laboratorios FIV la congelación lenta.

Hoy hay que celebrar que el programa de congelación fue efectivo y los niños han nacido. En principio no hay porque sospechar de ninguna patología, ya que se sabe que el daño celular se produce durante los procesos de congelación y descongelación, no durante la fase de almacenamiento. Se ha estimado que para que sufra daño el ADN de una célula almacenada en nitrógeno líquido a presión atmosférica, deben de transcurrir entre 5.000 y 11.000 años. No obstante, se están realizando estudios y seguimientos de los niños nacidos de óvulos y embriones criopreservados.

Victoria

*Estado actual de la criopreservación de embriones. MV Hurtado de Mendoza. Ponencia III Congreso ASEBIR Zaragoza, Rev. ASEBIR 2005 vol 2

**Hurtado de Mendoza y Acosta MV, Díaz Giráldez R Gallego López A, González-Utor AL. “Congelación de embriones. Método lento”. En: García Velasco, J.A. Cuadernos de Medicina Reproductiva. Ed Adalia 14 (3): 23-35. 2008. ISSN: 1135-0970

La sexta edición del manual de la OMS sobre el análisis de semen. II Desaparición de la nomenclatura de calidad seminal e interpretación de los resultados del análisis de semen.

*Dr. José Luis Girela López*
*Profesor de Biología Celular en la Universidad de Alicante.*
*Director del Máster en Medicina Reproductiva UA-IB.*
*Presidente del Grupo de Interés en Andrología GIA de ASEBIR.*

A principios de noviembre, en FIRMAS INVITADAS el Dr. José Luis Girela López, nos presentó las novedades en la sexta edición del manual de la OMS sobre el análisis de semen. Dado que es un tema muy interesante y extenso, lo dividimos en dos entradas: I. Poniendo orden en el laboratorio de Andrología, que ya vimos y hoy trataremos, II Desaparición de la nomenclatura de calidad seminal e interpretación de los resultados del análisis de semen.

La desaparición de la nomenclatura de calidad seminal.

Uno de los aspectos que más ha llamado la atención es la desaparición de la nomenclatura clásica con la que se describían las alteraciones en los parámetros seminales. Me refiero concretamente a términos habituales en el ámbito de la andrología como la oligozoospermia, la astenozoospermia o la teratozoospermia. Lo cierto es que, pese a su popularización en el análisis de semen, dichos términos carecían de una base científica, e incluso se podría decir que desde un punto de vista gramatical son completamente incorrectos (Grimes & Lopez, 2007).

Dichos términos fueron establecidos en una reunión de un pequeño grupo de expertos en andrología celebrada en Hamburgo en el año 1970 (Eliasson et al., 1970). En dicha reunión se estableció el termino -spermia para referirse al volumen de la muestra de semen y -zoospermia para referirse a los espermatozoides de la muestra de semen. A estos términos se les añadía una serie de prefijos para describir las características que presentaban. Por ejemplo, una muestra con bajo volumen presentaba hipospermia y una muestra con un recuento espermático bajo oligozoospermia.

La realidad es que su uso, desde un punto de vista puramente científico, carece de sentido, al tratarse de términos arbitrarios que se han mantenido pese a que los valores de referencia de los parámetros seminales han ido modificándose en las diferentes ediciones del manual de la OMS. Además, el uso de nomenclaturas dicotómicas para describir variables continuas no es aceptable, y ha inducido a numerosos errores de interpretación en la valoración de la capacidad fértil del varón.

Pese a estos argumentos, es difícil pensar que su uso vaya a desaparecer de la práctica cotidiana, aunque este deberá ser justificado por cada laboratorio, estableciendo que valores de corte utiliza para incluir un individuo en una de estas categorías.

La interpretación de los resultados del análisis de semen.

Este es uno de los aspectos más controvertidos de la nueva edición del manual de la OMS, que genera numerosas dudas, y que no tiene una fácil explicación. En las primeras ediciones, de la 1 a la 3, se hablaba de valores de normalidad en las muestras seminales, en base a los estudios de MacLeod en los que comparaba parámetros seminales de varones fértiles (cuyas mujeres estaban embarazadas) y varones de parejas infértiles (MacLeod & Wang, 1979). La 4ª edición modificó el término “normal” por valores de referencia, aunque estos provenían de los mismos estudios.

En la 5ª edición se sustituyen los valores clásicos por rangos de referencia basados en datos in vivo de estudios en los que se analizaba a varones fértiles, cuyas mujeres habían quedado embarazadas en un máximo de 12 meses tras cesar métodos anticonceptivos. Se tuvieron en cuenta los datos de 1953 muestras seminales, de estudios que abarcaban ocho países en tres continentes (Cooper et al., 2010). Se tomo como límite de referencia el percentil 5 de la distribución obtenida para cada parámetro seminal, indicando claramente que este valor no permitía diferenciar entre varones fértiles e infértiles, pero que servía para determinar que los individuos por debajo de este valor no pertenecían a la población de referencia.

Una de las principales críticas que recibió esta metodología era que varios continentes, y en particular el hemisferio sur, no quedaba suficientemente representado en dicha población de referencia. Es por ello por lo que en la actual edición se ha realizado un esfuerzo por añadir aquellas regiones del planeta que no estaban representadas previamente. En esta 6ª edición, la población de referencia de varones fértiles se ha incrementado a 3500 individuos, representando 12 países y 5 continentes (Campbell et al., 2021). En esta nueva edición, se mantiene el percentil 5 de la distribución de la población de referencia como límite de referencia, e insistiendo en que este valor no debe considerarse como el límite entre varones fértiles e infértiles. La novedad más importante en la interpretación de los resultados de esta edición radica en la sugerencia del establecimiento de límites de decisión basados en los parámetros seminales mostrados, que junto con la evaluación clínica deben determinar las futuras investigaciones o tratamientos a los que debe someterse la pareja.

Referencias bibliográficas:

Campbell, M. J., Lotti, F., Baldi, E., Schlatt, S., Festin, M. P. R., Björndahl, L., … Barratt, C. L. R. (2021). Distribution of semen examination results 2020 – A follow up of data collated for the WHO semen analysis manual 2010. Andrology, 9(3), 817–822.

Cooper, T. G., Noonan, E., von Eckardstein, S., Auger, J., Baker, H. W. G., Behre, H. M., … Vogelsong, K. M. (2010). World Health Organization reference values for human semen characteristics. Human Reproduction Update, 16(3), 231–245.

Eliasson, R., Helinga, F., Lübcke, F., Meyhöfer, W., Niermann, H., Steeno, O., … Andology Club. (1970). Empfehlungen zur Nomenklatur in der Andrologie. Andrologia, 2(4), 186–187.

Grimes, D. A., & Lopez, L. M. (2007). “Oligozoospermia,” “azoospermia,” and other semen-analysis terminology: the need for better science. Fertility and Sterility, 88(6), 1491–1494.

MacLeod, J., & Wang, Y. (1979). Male Fertility Potential in Terms of Semen Quality: A Review of the Past a Study of the Present. Fertility and Sterility, 31(2), 103–116.

Todo nuestro agradecimiento al Dr. Girela por su inetersante punto de vista y estremos pendientes de futuras directrices de la OMS.

Victoria

El éxito de la FIV ¿Está en el número de ciclos o en el número de ovocitos recuperados por ciclo?

La comunicación con los pacientes es esencial y la información que deberían recibir tendría que ser completa, especialmente la referida a los resultados, tanto a nivel general como en su caso particular. Con frecuencia me consultan cómo es posible no haber conseguido la gestación si le habían hablado de un 60-70% de éxito…

Es necesario que las personas que recurren a las TRAs, en este caso que nos ocupa la FIV, entiendan que es un medio para conseguir un embarazo, pero no lo garantiza. No es un proceso barato ni rápido, se suele tardar de 3-4 meses en realizar las analíticas, pruebas complementarias, cirugía si fuera preciso, etc. Por todo ello, la FIV es un proceso complejo, con un gran desgaste psicológico, físico y económico, por lo cual es necesaria una buena preparación mental para no abandonar.

A la hora de hablar de resultados de FIV, ya no vale basarlos en la beta positiva, sino que cada vez más, se impone el emplear como medida del éxito del tratamiento de FIV la tasa acumulativa de nacido vivo (RNV), definida como el primer nacido vivo después del uso de todos los embriones, frescos y congelados (TF+CT), derivados de un solo ciclo de estimulación ovárica. No conseguir el embarazo en la transferencia de embriones frescos de un primer ciclo, es una decepción, pero si hay embriones congelados aún hay posibilidades de obtener la gestación en el ciclo.

Si tomamos como ejemplo la tasa global con óvulos propios de gestación por transferencia en fresco, según el último Registro de la SEF (2020), es de 34.5%. Pero si tenemos en cuenta la tasa acumulada (TF+CT) según edad, veremos que se incrementa el porcentaje, en particular en pacientes menores de 35 años. Fig. 1

Número de ovocitos/ciclo

Una propuesta realizada en los últimos años, no se basa en el número de ciclos de FIV sino en el número de óvulos disponibles en un sólo ciclo como valor pronóstico de RNV.

El trabajo multicéntrico de Polyzos et al, 2018, sobre el número de óvulos en el primer ciclo de FIV y la tasa de RNV acumulada (TF+CT) están directamente relacionados, gracias a una estimulación ovárica media, la vitrificación y la estrategia de poder congelar todos los óvulos obtenidos en la punción (Freeze all), especialmente en pacientes de buen pronóstico (<40 años). En este trabajo las pacientes eran jóvenes y de buen pronóstico, por lo que en el primer ciclo (TF+CT) la tasa de RNV acumulada era del 70% cuando se habían obtenido más de 25 ovocitos.

Low et al., 2019, tras su estudio relacionan el número óptimo de ovocitos recuperados donde se observa el RNV máximo después de una sola estimulación ovárica en mujeres de diferentes edades. Según los autores sería 25 óvulos entre 18-34 años; >30 ovocitos en mujeres de 36-44 años y 9 ovocitos en >45 años.

En el caso de mujeres jóvenes, si no consiguen gestación, tras la transferencia de todos los embriones generados a partir de 25 óvulos obtenidos del mismo ciclo, frescos y congelados, será necesario realizar otro tipo de estudios o pruebas, ya que la paciente puede tener alguna causa subyacente que impida el embarazo.

En ambos trabajos, aunque la respuesta ovárica muy alta pueda aumentar aún más la tasa de RNV acumulativos, va en contra de la política “libre de Síndrome de Hiperestimulación Ovárica, SHO”, por lo tanto, la estimulación ovárica debe ser adecuada a cada paciente teniendo en cuenta los parámetros relacionados con el número de ovocitos, como son la edad, índice de masa corporal y causa de la infertilidad. Así, evitar la respuesta extrema en términos de ovocitos recuperados (SHO) u otras complicaciones iatrogénicas, a fin de preservar la seguridad y bienestar de las pacientes.

En nuestro país donde se aplica la política “libre de SHO”, según Registro SEF, 2020 el número de ovocitos necesarios para conseguir una gestación (transferencias frescas y criopreservadas) con óvulos propios es de 13 en población global, todas las edades y patologías.

Número de ciclos FIV

Normalmente se aconsejan 3 ciclos de FIV, ya que se consigue el embarazo en el 70-85% de los casos en mujeres < 39 años y en el 35-40% en mujeres de 39 a 43 años, con óvulos propios. Como sabemos, la edad es el factor limitante para obtener éxito en un programa de FIV y no es lo mismo realizar tres ciclos completos en un año, que un ciclo en tres años consecutivos, donde la edad se va incrementando.

A modo ilustrativo, en la figura 1., según los datos de VARTA 2021 Annual Report se puede ver la tasa de niño nacido por ciclo acumulado.

Debido al éxito obtenido de ciclos acumulados, hay centros que han ofrecido un plan donde agrupan varios ciclos a un determinado precio, donde garantizan el embarazo, para reforzar la tranquilidad de los pacientes. Pero existen ciertas limitaciones como la edad de la paciente, origen de la subfertilidad, reserva ovárica, respuesta al tratamiento, etc. que varían en cada caso. No es lo mismo una mujer joven con óvulos de alta calidad que una mujer de 42 años, cuyos ovocitos tienen una mayor probabilidad de tener un alto porcentaje de anomalías cromosómicas, lo cual afectará la calidad embrionaria y su desarrollo hasta blastocisto, tasa de implantación, etc.

Si bien, hay acuerdo en que 3 ciclos de FIV es lo aconsejado, trabajos como el de Smith et al., 2016, pone de manifiesto que las mujeres que se someten a FIV, tienen una tasa acumulada de nacidos vivos después de 6 ciclos del 65,3%, evidentemente va a variar en función de la edad y tipo de tratamiento (donación de ovocitos, donación de espermatozoides e ICSI). Por lo cual, los autores consideran que puede ser eficaz extender los tratamientos más allá de 3-4 ciclos.

La respuesta al enunciado de esta entrada no es sencilla, hemos visto dos estrategias para obtener éxito en la FIV, y como siempre no hay nada absoluto ya que es muy difícil comparar los diversos estudios, su diseño, su población estudio, criterios a la hora de realizar la investigación, etc. No obstante, queda claro que el éxito de un ciclo de FIV se basa en la tasa acumulada de RNV. Que una media de 3-4 ciclos FIV aumenta la tasa acumulada de RNV, y en casos muy concretos podrían beneficiarse de más intentos. Si bien es un desgaste emocional, físico y económico que puede ocasionar el abandono.

Por otro lado, más que un número concreto de ciclos de FIV, parece ser más importante el número de ovocitos recuperados en un ciclo, y está en relación con la edad de la mujer y su respuesta a la estimulación ovárica.

En resumen, hemos tratado dos formas de conseguir el éxito en la FIV, no hay fórmulas mágicas y cada caso requiere un abordaje adecuado a sus características. Lo importante es no abandonar en un primer ciclo sin éxito.

Victoria