Dilema: la transferencia de embriones mosaico.

En los últimos años se han ido publicando trabajos que indican que la transferencia de embriones mosaicos puede ser una opción cuando no se dispone de embriones cromosómicamente normales (euploides). En los casos de pacientes que recurren a las técnicas de reproducción asistida con pruebas genéticas preimplantacionales para detectar aneuploidías (PGT-A) es decir, para detectar embriones con alteraciones cromosómicas (aneuploides). Particularmente, en aquellas pacientes con edad materna avanzada,  con reserva ovárica disminuida, fallo de implantación o aborto recurrente, gestaciones previas de un niño con anomalías cromosómicas, factor masculino o pacientes que quieren transferir un único embrión normal.

Es un tema, de momento bastante inquietante tanto para profesionales como para los pacientes, ya que hasta ahora todo aquel embrión que no fuese euploide era descartado de la trasferencia embrionaria, ya que el objetivo era transferir embriones normales que permitieran el nacimiento de un niño vivo sano.

Por lo tanto, ante esta novedosa posibilidad, vamos a intentar conocer en qué consiste la transferencia de embriones mosaicos.

¿Qué es un embrión mosaico?

A partir de un solo cigoto (óvulo fecundado), pueden sucederse una serie de defectos en las divisiones celulares que experimenta el embrión, dando lugar a dos o más  líneas celulares con carga genética diferente, una con carga genética normal y otra con carga genética alterada,  es lo que se conoce como embrión mosaico. Figura 1

Así, al analizar la composición genética del embrión, tras realizar la biopsia embrionaria, los embriones mosaico presentan ganancia o pérdida de material genético que puede pertenecer a un solo cromosoma o a varios. Estas ganancias o pérdidas de material genético pueden ser completas (implica la pérdida de 1 o varios cromosomas enteros) o parciales (cuando se ha perdido una parte de un cromosoma). Se estima que un 20% de los embriones humanos presentan mosaicismo cromosómico. Las células anómalas para un determinado cromosoma pueden encontrarse en un porcentaje que va desde el 20% al 80% del total de las células del embrión. Figura 2

En función del grado demosaicismo se diferenciacian embriones euploides; embriones mosaico con bajo y alta incidencia de mosaicismo, así como embriones aneuploides.

El impacto que un embrión mosaico va a producir en el feto va a estar en relación al tipo de aneuplodia, porcentaje de células anormales,  al número de cromosomas involucrados (1ó2 cromosomas es aneuploidia  simple, 3 o más cromosomas, compleja) y tejido donde se localice (trofoblasto, masa celular interna o ambos). Por todo ello, la tasa de implantación de los embriones mosaico es baja, la tasa de desarrollo embrionario es menor y la tasa de aborto es alta. Es imprescindible realizar una amniocentesis, en caso de gestación,  para determinar si el estado de mosaico implica al feto o se limita únicamente a la placenta.

Incidencia

La incidencia del mosaicismo, según los diferentes trabajos publicados, depende de muchos factores entre otros: las propias clínicas, condiciones del laboratorio, experiencia de la persona que realiza la biopsia, en la técnica empleada (plataformas de alta sensibilidad)   La incidencia tiene un rango muy amplio, entre  los centros, de un 2-40% aunque la mayoría de los centros se mueven en un rango del 5-10%.

Proceso

Es necesario que los embriones a analizar se desarrollen hasta día 5, estado de blastocisto, donde se lleva a cabo el análisis genético mediante la biopsia embrionaria, que consiste en extraer de 5-10 células del trofoblasto. Gracias a los avances en  alta tecnología se ha llegado a la realización del cribado cromosómico completo (CCS) de los 24 cromosomas mediante hibridación genómica comparativa de matriz (aCGH), PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR) o, más recientemente, secuenciación de próxima generación (NGS) con una alta sensibilidad.

¿Cómo interpretar los resultados?

El resultado obtenido se diferencia en función de los cromosomas, o combinación de ellos, implicados que podemos ver en la Tabla 1. Basada en el trabajo de Grati et al., 2018

Es necesario resaltar que el análisis del trofoectodermo no da información del embrión completo, ya que no se analiza la masa celular interna, por lo tanto un trofoectodermo aunque sea euploide no indica que el feto sea sano.

Comentarios

Aunque la transferencia de embriones en mosaico se asocia con un resultado más bajos, es cierto que hay  una preocupación inevitable al considerar que se estén desechando embriones viables debido a presentar mosaicismo. Por lo tanto, hasta que se realicen más estudios prospectivos de seguimiento de la transferencia de embriones aneuploides en mosaico es recomendable que no sean descartados, sino criopreservados en espera de nuevos avances, caso de disponer de embriones euploides. O en caso de tener que seleccionar entre embriones mosaico seguir la gradación o sistema de puntuación de Grati el al., 2018, que puede ser una herramienta orientativa para los profesionales, tanto para priorizar embriones para la transferencia como para el asesoramiento sobre los posibles resultados después de la transferencia de embriones aneuploides en mosaico detectados por PGT-A.

Según la Sociedad Internacional de Diagnóstico Genético Preimplantacional (Preimplantation Genetics Diagnosis International Society, PGDIS) en el  2019, efectuó las siguientes recomendaciones sobre la transferencia de embriones en mosaico en el contexto de nueva información sobre PGT-A:

 • Ante la falta de evidencia sobre la eficacia para mejorar los resultados de PGT-A y las dudas sobre la causa de posibles efectos adversos en los resultados en algunos pacientes, debe considerarse un procedimiento experimental.

• Por lo tanto, el PGT-A debe aplicarse únicamente de forma selectiva en los casos que lo requieran y con el consentimiento informado apropiado.

• La PGT-A debe considerarse contraindicada en mujeres con un número embrionario pequeño.

•Se producen altas tasas de falsos positivos, describiendo embriones como cromosómicos anormales por PGT-A, por lo cual dichos embriones ya no deben eliminarse automáticamente, sino mantenerse en criopreservación, salvo que los pacientes soliciten específicamente su eliminación.

• El conocimiento actual sobre qué embriones designados  por PGT-A como cromosómicos-anormales, pueden ser transferidos es insuficiente y debe ser un objetivo de investigación prioritario.

En respuesta al dilema planteado

Se trata de un tema complejo, por lo que es necesario considerar una serie de puntos antes de tomar una decisión conjunta entre los profesionales y los pacientes. Estos puntos recomendados por los expertos son:

  • Es importantísimo realizar un asesoramiento genético, llevado acabo por el especialista en genética, antes de realizar el ciclo con PGT-A, respecto a los embriones mosaico especificando que existe un riesgo de falsos positivos debido a aspectos biológicos y técnicas empleadas.
  • Priorizar evidentemente la transferencia de los embriones euploides y en caso de no tener embriones sanos transferir mosaicos simples, y como última alternativa mosaicos complejos. El grado y tipo de mosaicísmo va a determinar los resultados clínicos.
  • Es fundamental saber que los embriones mosaico  tienen una baja tasa de implantación, tienen una tasa mayor de aborto y en caso de embarazo es obligado un seguimiento que incluye realizar una amniocentesis y control ecográfico.
  • Hay una limitada experiencia con las transferencias de embriones mosaicos.
  • En caso de aborto estaría indicado el estudio genético de los restos abortivos.
  • Realizar cariotipo al recién nacido.

Quedan cuestiones en el tintero que habrá que dilucidar conforme avance la tecnología y los estudios aporten evidencia científica sobre el desarrollo de los niños nacidos procedentes de embriones mosaico, así como qué hacer con los embriones mosaico donados o la posibilidad que sean transferidos a receptoras de programas de donación de embriones.

Victoria

Bloqueo embrionario ¿en qué consiste?

Quizás una de las situaciones más inesperadas, por parte de los pacientes, sea cuando se les comunica que algunos de sus embriones, en casos muy puntuales pueden ser todos, han detenido o bloqueado su desarrollo.

Como ya tratamos en la entrada anterior, alrededor del  30-60%  de los embriones no llegan en su desarrollo hasta el estadio de blastocisto o día 5, y es más, es muy común ver como embriones de una misma cohorte (procedentes de la misma estimulación ovárica) que no siguen el mismo desarrollo y algunos presentan una división lenta o incluso un bloqueo antes de llegar a blastocisto. Este bloqueo, de al menos un embrión por ciclo,  se estima en un 40% de todos los pacientes de FIV

¿Cómo es el desarrollo embrionario?

Las técnicas de reproducción asistida permiten la fecundación de los ovocitos, recuperados por punción folicular,  con los espermatozoides seleccionados: un proceso complejo que involucra la interacción del espermatozoide y el ovocito, fusión de sus membranas celulares y una unión  de los genomas materno y paterno para crear un cigoto totipotente. La formación de los pronúcleos masculino y femenino (día1 posinseminación), su desaparición posterior, señala el inicio de una serie de divisiones mitóticas «reductivas» para formar sucesivamente células de tamaño más pequeñas. En la etapa de cuatro (día2) a ocho células (día3), el genoma cigótico se activa y se elimina la dependencia de los ARNm y las proteínas maternas. La compactación en la etapa de ocho células hace que las células en división entren en estrecho contacto físico (día4) y la cavitación en la etapa de 16 a 32 células conduce a la formación de una cavidad llena de líquido que marca la transición al blastocisto (día5). En este punto, se observa una clara delineación de los dos primeros linajes celulares en el embrión, el trofoectodermo y las células de la masa interna.

¿Qué es el bloqueo embrionario?

Puede ocurrir que en cualquiera de las etapas de división, brevemente descritas en el párrafo anterior, el embrión no siga desarrollándose,  denominando su estado de  “bloqueado”. Esta para del desarrollo tiene una mayor incidencia en embriones tempranos ( primeras divisiones).

¿Cuáles pueden ser las posibles razones del bloqueo embrionario?

Existen muchos factores por los que se puede producir el bloqueo embrionario, es un fenómeno de origen extremadamente complejo, siendo los más frecuentes:

FACTOR FEMENINO

Edad materna:

Se sabe que los ovocitos de mujeres de edad avanzada (>38años) suelen tener un mayor número de alteraciones cromosómicas. Por otro lado, el mecanismo de reparación que posee el ovulo ante algunas alteraciones que pueda presentar el espermatozoide, se hace menos eficaz con la edad. Este tema ya lo hemos tratado en varias entradas que te invito a leer, si aún no lo has hecho.

Mala calidad ovocitaria:

La calidad ovocitaria es fundamental para que pueda llevarse a cabo la fecundación y el  desarrollo de embriones sanos. Sin embargo, a parte de la edad, la calidad ovocitaria se puede ver disminuida por algunas patologías, como por ejemplo endometriosis.

Aspectos morfológicos del ovocito, como presencia de retículo endoplasmático liso o con cuerpos polares alterados, pueden indicar que el futuro embrión no continúe su desarrollo.

Componente genético alterado

Es fundamental que el material genético  de los óvulos sea el adecuado para evolucionar y combinarse correctamente con los del espermatozoide.

Cuando se presentan alteraciones genéticas o cromosómicas en el embrión,  puede que éste sea incapaz de activar genes importantes para su desarrollo.

Mitocondrias:

Es básico que el ovocito posea la energía suficiente para llevar a cabo todo el proceso de fecundación y desarrollo embrionario, por lo tanto el estado de salud de sus mitocondrias es prioritario.

Las mitocondrias, están consideradas como los generadores de energía de la célula, involucrados en diversas vías de señalización y procesos intracelulares. Su principal función es la producción de energía mediante el consumo de oxígeno, y la producción de dióxido de carbono y agua como productos de la respiración celular.

En mujeres de edad avanzada, o mujeres con alguna patología, por ejemplo endometriosis, estas centrales de energía están deterioradas afectando la maduración de los ovocitos; dando lugar a errores en la separación de los cromosomas (segregación cromosómica); alterando la competencia de los óvulos para ser fecundados y la capacidad del desarrollo embrionario.

FACTOR MASCULINO:

Mala calidad del semen.

  • El componente masculino juega un papel fundamental en el proceso de desarrollo embrionario. Mediante el estudio de la calidad seminal, el seminograma es una primera aproximación a su valoración, pero hay que complementarla con estudios genéticos, especialmente en aquellos casos de espermiograma alterado.
  • La evidencia reciente sugiere que los espermatozoides que contienen anomalías en la estructura de la cromatina, ADN fragmentado, cromosoma Y microdeleción, número de cromosomas anormal o alteración la impronta genética, pueden estar asociados con una fecundación y/o una embriogénesis o desarrollo embrionario alterado.
  • Otro aspecto a considerar es la herencia del centrosoma del espermatozoide. El centrosoma es un orgánulo que tiene un papel fundamental en la separación de los cromosomas durante la división celular. Si se encuentra dañado o alterado puede impedir la separación de los cromosomas y dar lugar a un embrión que se bloqueará.

FACTOR EMBRIONARIO

Aneuploidía embrionaria

La aneuploidía es muy común en los embriones humanos, aproximadamente tres de cada cuatro embriones en día 3 contiene alteraciones cromosómicas de origen, producidas durante la formación de los gametos, o postzigótico, formadas tras la fecundación. La monosomía del cromosoma 21 se presenta  con una mayor incidencia en embriones que se bloquean que los que son normales (euploides). La aneuploidía embrionaria aumenta conforme mayor es la edad de la madre.

FACTOR EXTERNO

Entorno clínico y de laboratorio.

  • La estimulación ovárica va a influir en la calidad ovocitaria y posterior desarrollo embrionario. Se ha observado que en aquellos ciclos donde la respuesta a la estimulación ovárica da como resultado folículos de tamaño heterogéneo, los embriones procedentes de folículos pequeños tienen tasas significativamente más altas de bloqueo o incapacidad para alcanzar el blastocisto que los embriones procedentes de folículos grandes en ciclos homogéneos.
  • Una de las mayores causas del bloqueo embrionario es la baja calidad del laboratorio, las condiciones subóptimas del medio de cultivo o mal funcionamiento del incubador. Además del estrés producido por el ambiente al cual están sometidos los embriones (temperatura, humedad, pH, concentración de gases, etc.). Es esencial tener un laboratorio en óptimas condiciones de limpieza y purificado el aire para proteger la salud de los embriones.
  • El factor humano también cuenta por lo que es necesario el control del  personal de laboratorio, para detectar posibles diferencias entre los operadores y mantener un laboratorio de alta calidad.

Factores que influyen en la parada del desarrollo embrionario.

¿Hay alguna solución para evitar el bloqueo del desarrollo embrionario?

Si bien es una decepción para los pacientes cuando se comunica que uno o más embriones están bloqueados, desde el punto de vista biológico resulta positivo, ya que se van a seleccionar ellos solos, de manera que seguirán adelante aquellos que tienen un cierto potencial de implantación.

Es necesario seguir realizando estudios sobre el bloqueo embrionario, son muy complejos los procesos moleculares e inercelulares que intervienen. Auque es cierto que se ha avanzado mucho tanto en los estudios genéticos preconcepcionales (alteraciones cromosómicas, ADN espermático fragmentado…) así como del embrión y  en los factores externos como protocolos de estimulación ovárica más suaves y el control de calidad de los laboratorios que es muy exigente. Además, se han desarrollado mejores medios de cultivo y hay equipamientos que permiten la observación directa del  desarrollo embrionario como es el time-lapse.

 En conclusión, en el bloqueo del desarrollo embrionario intervienen  numerosos factores que en cierta manera se podrían minimizar con un estudio amplio de la pareja, del embrión y control de los factores externos que los rodean. Todo ello encaminado a proporcionar el tratamiento personalizado que requiera cada caso.

Victoria

10 Preguntas básicas sobre la transferencia de blastocistos

Cuando te informan que se va a realizar la transferencia de blastocistos en tu ciclo ¿Sabes de qué te están hablando? ¿Te crea incertidumbre que se alargue la transferencia de día 3 (D+3) a día 5 (D+5)? ¿Entiendes por qué te aconsejan transferir un único blastocisto? Estás y otras muchas preguntas te pueden pasar por la cabeza, por esa razón, en esta entrada de hoy se recogen las 10 preguntas más frecuentes que suelen plantearse cuando se habla de transferencia de blastocistos.

‎‎1. ¿Qué es un blastocisto?

Un blastocisto es el estado que alcanza un embrión en su día 5 o 6 de desarrollo, en mamíferos, tras la fecundación. Se considera que un embrión cultivado in vitro tiene un buen pronóstico de implantación si alcanza el estadio de blastocisto en día 5 o día 6. Los embriones con un ritmo de desarrollo más lento pueden llegar a este estadio en día 7 o incluso día 8, situación que se asocia a un peor pronóstico.

‎2. ¿Cómo es un blastocisto?‎

‎Un blastocisto esta compuesto por unas 200 células, donde es preciso diferenciar una serie de estructuras. Siguiendo los criterios de valoración embrionaria ASEBIR, se contemplan:

Imagen I.- Estructuras que componen el blastocisto.
  • Zona Pelúcida (ZP). Es la envuelta que rodea al embrión. Con la expansión del blastocele se produce un afinamiento de la misma, alcanzando un grosor mínimo cuando el blastocisto está totalmente expandido y se inicia la eclosión. Algunos autores consideran el adelgazamiento de la zona pelúcida como un factor favorable para la implantación.
  • Blastocele (BL). Cavidad central del blastocisto llena de líquido, que es característica de este estadio embrionario. Esta cavidad aumenta la superficie del embrión en desarrollo para una mejor absorción de nutrientes y oxígeno. La observación de la expansión del blastocele está relacionada con buenas tasas de implantación.
  • Masa celular interna (MCI). Es un conjunto de células adheridas que originan el hipoblasto y el epiblasto, que darán lugar respectivamente a la vesícula vitelina y a los tres linajes celulares, ectodermo, endodermo y mesodermo, además del saco amniótico. El tamaño y cohesión de las células del MCI determinan su categoria.
  • Trofoectodermo (TE) polar y mural. Esta estructura se caracteriza por presentar una monocapa de células cohesionadas que constituyen la pared del blastocele o cavidad del blastocisto. El TF es catalogado teniendo en cuenta el número, la forma y el grado de cohesión de las células. La calidad morfológica del TE es fundamental para valorar el embrión.

3. ¿Cómo se clasifican los blastocistos?

Una vez  los embriones alcanzan la etapa de blastocisto, el número de células ya no se puede contar. Por tanto,  el método de clasificación de los blastocistos es diferente del de embriones tempranos. A los blastocistos se les da una categoría, según ASEBIR, A, B, C, D en base a su ZP, Grado de expansión del BL, MCI y TF. Así, por ejemplo, los blastocistos grado D son aquellos que presentan signos de degeneración en su MCI y TF, independientemente del grado de expansión del BL. Los embriones grado B se describen como «blastocistos completos» pueden presenta su MCI no compacta, y los grado A, son blastocistos con ZP muy fina, con MCI compacta, TF homogéneo , cohesinado y muchas células, e incluso han comenzado a «eclosionar». Este hecho es muy importante, ya que permite que el embrión se adhiera al revestimiento interno del útero. De todas las características descritas el TF es deetrminante en esta clasificación. En la Tabla I, a modo informativo, puedes ver qué valores se tienen en consideración al clasificar los blastocistos según ASEBIR.

Tabla I.- Parámetros evaluados en estadios D+5 y D+6 según la valoración morfológica ASEBIR.

‎4. ¿Qué ventajas ofrece la transferencia de blastocistos?‎

Las ventajas más sobresalientes del cultivo prolongado (D+5) son:

  • Se favorece una mejor selección morfológica, expresión del genoma embrionario, menor riesgo de aneuploidías
  • Se consigue que se establezca una mayor sincronía con el endometrio
  • Hay menos contracciones uterinas al transferir más tarde.
  • Es obligatorio realizar un cultivo largo cuando se va a llevar a cabo un análisis genético preimplantacional.
  • Se consigue una mayor tasa de implantación, embarazo, y recién nacido vivo.

5. ¿Existen  desventajas en la transferencia de blastocistos?

‎Quizás una de las grandes preocupaciones si te indican realizar un cultivo largo, sea el temor de que pocos embriones lleguen hasta (D+5), quedando comprometida su transferencia o crioconservación. Pero lo positivo es que vas a conocer la calidad de tus embriones y se va a poder seleccionar, para transferir en fresco o crioconservar,  el/los que mayor potencial de implantación morfológicamente analizado/s. Has de saber que las transferencias de los blastocistos criopreservados tienen una alta tasa de supervivencia y unas tasas de embarazo semejante a la de los blastocistos transferidos en fresco.

6. ¿Es preferible la transferencia en D+5 a una transferencia en D+3?

El cultivo y transferencia en estadio de blastocisto arroja tasas de gestación y recién nacido vivo mayores a las observadas en las transferencias de embriones en D+3, por lo que se considera hoy en día, gracias al avance de nuevas tecnologías y medios de cultivo, una buena herramienta de selección embrionaria, que permite además reducir el número de gestaciones múltiples.

Si bien, no todos los embriones son capaces de llegar a la fase de blastocisto. Está descrito que sólo entre el 40% y el 60% de los oocitos fecundados in vitro llegan a este estadio, esto puede ser debido a un entorno de cultivo deficiente en el laboratorio‎ o  inherente a los embriones. Es el equipo biomédico el que ha de determinar, en función del desarrollo embrionario, si es preferible la transferencia con embriones tempranos antes que comprometer la transferencia de blastocistos o que estos sean de pobre pronóstico.

7. ¿Se aconseja la transferencia de blastocistos a todos los pacientes de FIV?

‎A lo largo del desarrollo embrionario se observa la calidad de cada embrión y en D+3 se puede decidir, dependiendo del número de embriones de buena calidad, si seguir o no adelante con su cultivo. Esto va a depender del criterio del centro ya que en aquellos casos donde el desarrollo embrionario se ve comprometido, dependiendo de factores como su historial médico; edad de la paciente; elección de tratamiento; calidad de óvulos y espermatozoides, condiciones del laboratorio, transferir en D+3 puede ser la única opción antes que no transferir ninguno.‎ Mientras que otros centros, prefieren llegar a D+5 aunque esto suponga no tener ningún embrión que transferir y cancelar la transferencia.

8. ¿Transferir uno o dos blastocistos?‎

‎Una de las razones por las que se ha establecido el cultivo largo es que permite seleccionar entre varios embriones el más competente para transferir y reducir así, los embarazos múltiples.

Los avances en la tecnología de cultivo extendido y la criopreservación, no solo han permitido disponer de embriones de mejor calidad en la etapa de blastocistos, sino transferirlos de uno en uno. Por lo tanto, salvo en casos muy concretos, lo ideal es transferir un único blastocisto, ya sea en fresco o criopreservado.

9. ¿Gemelos después de transferir un único blastocisto?

‎Los gemelos monocigótico (MZT) se producen  cuando un embrión se divide después de la fecundación, dando lugar a gemelos idénticos. La incidencia de MZT es del 0,42% en embarazos espontáneos, sin embargo en  la reproducción asistida, el uso de técnicas como la eclosión asistida, ICSI, pero sobre todo, la transferencia de blastocistos en el día 5-6, se ha observado que incrementan la incidencia de MZT, el trabajo de Busnelli et al., 2019, señala que este incremento es de un 2.35%

10. ¿Algo más que añadir sobre la transferencia de blastocistos?

‎Como ya se ha mencionado, la transferencia de blastocistos ofrece una mejor selección embrionaria y evita los embarazos múltiples. No obstante, algunos grupos han manifestado ciertos riesgos al transferir blastocistos como embarazo gemelar monocigóticos, mencionado anteriormente; defectos epigenéticos; incremento de anomalías en los recién nacidos vivos, riesgos obstétricos y perinatales; alteración de la ratio de sexo. Si bien, la incidencia no es alarmante y son objeto de estudio y seguimiento.

¿Y tú? ¿Tienes alguna pregunta que quieras que resolvamos? ¡Compártela!

Victoria

Fertilidad: ¿la edad del varón también influye?

Hasta ahora, se ha insistido sobre la importancia de la edad de la mujer en relación a su fertilidad, llegando a considerarse el factor limitante más sobresaliente. De manera que se subraya la importancia de intentar el embarazo antes de los 35 años, ya que a partir de esa edad comienza un declive que se agudiza a partir de los 38 años.

Sin embargo, poco o casi nada se ha hablado sobre el efecto de la edad en el hombre, ya que al contrario de las mujeres, que tienen una limitación con la menopausia,  pueden reproducirse durante toda su vida.  Sin embargo, investigaciones realizadas en los últimos años, aunque en ocasiones son contradictorias y deben seguir realizándose para obtener conclusiones más sólidas, tienden a señalar  un deterioro en la calidad seminal a partir de los 40-45 años, empleando el término “edad paterna avanzada” a partir de los 40 años.

¿Qué efecto tiene la edad sobre la fertilidad masculina?

Las últimas publicaciones científicas apuntan que la edad del hombre influye, no solo, sobre su fertilidad, calidad seminal, sino también sobre la integridad del ADN espermático y la salud de su descendencia.

En cuanto a la calidad seminal, los parámetros referidos al volumen, número de espermatozoides por eyaculado (concentración) y la movilidad de los espermatozoides, se ven afectados. Además, se reduce el potencial de fertilidad masculina debido a que se dilata en el tiempo el conseguir un embarazo por causas como el desarrollo embrionario tardío; un mayor número de fracasos de implantación y un incremento en el  número de abortos.

La alteración de los parámetros seminales referidos a la concentración y movilidad espermática,  están relacionados de forma directa con el daño (fragmentación) en el material genético (ADN) del espermatozoide,  denominada fragmentación del ADN espermático.

La fragmentación del ADN espermático está influida por muchos factores, entre los que destacan  la edad, la obesidad y el fumar, así como el estrés oxidativo, el cual tratamos en otra entrada del blog.

A un mayor daño en el ADN espermático, el impacto negativo va a ser más importante, afectando a los siguientes aspectos:

1.-  El potencial de fertilidad de los espermatozoides, in vivo e in vitro, se traduce en menor tasa de fecundación

2.- El daño del ADN espermático es indicativo de la subfertilidad masculina independientemente de que los parámetros del análisis seminal sean normales.

3.- La alta fragmentación del ADN espermático   puede comprometer la calidad del embrión, ocasionar una menor tasa de implantación y dar lugar a una alta tasa de abortos. Así como anomalías cromosómicas, alteraciones neurológicas y cáncer infantil en la descendencia.

Los trabajos publicados hasta la fecha señalan que el impacto de la edad paterna sobre los eventos reproductivos es pequeña pero significante. En la Fig. 1 se representa el efecto de los factores negativos, internos y externos, así como los diversos aspectos que con el aumento de la edad se ven afectados en el varón.

Fig 1.- Conforme aumenta la edad los eventos reproductivos se ven afectados, comprometiendo la fertiidad masculina, la calidad seminal y la salud en su descendencia.

¿Algunas directrices en casos de edad paterna avanzada?

La revisión bibliográfica  realizada por Brant et al., 2018  pone de manifiesto que el impacto negativo de la edad paterna sobre la fertilidad es bajo aunque significativo, por lo cual sería aconsejable, en parejas con edad paterna avanzada (≥ 40 años):

1.- En la visita perconcepcional, la pareja debería recibir información  sobre los posibles riesgos, que a pesar de no ser alarmantes, que pueden aparecer.

2.- Una valoración de la fragmentación de ADN espermático puede ser indicativo de posibles alteraciones posteriores.

3.- En la consulta genética tratar los posibles riesgos genéticos como las mutaciones dominantes de novo que parecen tener una incidencia menor al 0,5%; las aneuploidias autosómicas, especialmente la trisomía 21; enfermedades ligadas al cromosoma X y la salud de los niños nacidos en estos casos.

4.- La realización de técnicas de técnicas de reproducción asistida facilitan la obtención de una gestación independientemente de la edad paterna, pero en los casos de edad paterna avanzada se podría considerar el realizar un test genético preimplantacional (PGT)

En conclusión, no sólo la edad materna ha de ser objeto de factor limitante de la fertilidad, gestación y nacimiento de niño sano, sino que se debería incluir la edad paterna avanzada como un factor más a considerar en las parejas con deseo reproductivo. Si bien, la edad paterna avanzada no tiene el mismo impacto que la edad materna, y no todos los estudios realizados hasta la fecha coinciden por lo cual es necesario seguir investigando.

Es aconsejable si tienes más de 40 años y te estás planteando tener un hijo o estás preocupado por tu salud reproductiva porque ahora no es el momento, no dudes en consulta con tu especialista.

Victoria

Esterlidad e Infertilidad no son sinónimos

Junio, como hemos venido anunciando, es el Mes Mundial de la Esterilidad. La esterilidad es una enfermedad que afecta entre el 15 al 20 por ciento de las parejas en edad reproductiva. Por lo tanto, las  parejas que tienen problemas para concebir un hijo de manera natural, recurren a las técnicas de reproducción asistida, que con frecuencia las sienten como un camino largo, cargado de dudas y ansiedad, si bien, cada día hay avances que permiten llegar a un final feliz, a un mayor número de parejas.

Los datos que se manejan actualmente en torno a la esterilidad y la infertilidad pueden resultar alarmantes, se calcula que más de 70 millones de parejas en todo el mundo tienen problemas para concebir un hijo. Y, a pesar de todos los avances en Medicina Reproductiva, que cada vez es algo más habitual recurrir a las TRAs, es un tema cargado de prejuicios y estigmas sociales que muchas parejas intentan ocultar.  

Para comenzar aclarando dudas hay dos  conceptos que se usan habitualmente de manera indistinta, la esterilidad y la infertilidad, relacionados con la imposibilidad, transitoria o definitiva, de tener un hijo y sin embargo, no son sinónimas.

¿Crees que es lo mismo la esterilidad que la infertilidad?

Se considera estéril, según la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASMR) o la Sociedad Española de Fertilidad (SEF) a aquella pareja que no consigue un embarazo después de un año de coitos normales sin usar métodos anticonceptivos. Otras sociedades científicas, como la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO), la Sociedad Europea de Embriología y Reproducción Humana (ESHRE), consideran que tienen que haber transcurrido al menos 24 meses de relaciones sexuales regulares con finalidad reproductiva.

En el caso de la esterilidad se pueden hacer dos distinciones. Por un lado, la esterilidad primaria cuando nunca se ha conseguido concebir y por lo tanto, no hay una gestación a término sin tratamiento y por otro, la secundaria que tiene lugar cuando tras una gestación sin tratamiento transcurren más de 12 meses sin conseguir un nuevo embarazo.

La  infertilidad es la imposibilidad de llevar a término un embarazo que se había producido. Hace unos años, se determinaba infertilidad tras tres o más pérdidas reproductivas, hoy en día, a fin de evitar un mayor sufrimiento a la pérdida de un embarazo, cuando se han producido dos pérdidas gestacionales, se inicia el estudio de la pareja y tratamiento. La infertilidad primaria se refiere a no llevar a término un embarazo sin antes haber tenido hijos, refiriéndose entonces la infertilidad secundaria al hecho de haber tenido un hijo y conseguir otra gestación pero que no llega a término.

Una vez que ya hemos aclarado la diferencia entre estos términos, resulta interesante comentar algunos datos curiosos a través de esta infografía que he preparado para vosotros

Para finalizar, comentar el objetivo de este mes dedicado a la Esterilidad es el de conseguir un mayor compromiso por parte de la comunidad médica, pero también de los gobiernos y de la sociedad, para que este tipo de problemas adquieran un mayor reconocimiento y compromiso social e internacional.

Victoria

Fragmentación de ADN espermático y su relación con la Fertilidad.

Mediante el análisis de semen convencional, que ya hemos tratado en varias entradas del blog, se evalúan diversos parámetros, siendo los más importantes la concentración (número), movilidad, morfología y vitalidad de los espermatozoides (características fisiológicas). Podríamos decir, de manera figurativa, que los espermatozoides son como un “transportador”,  que han de tener unas determinadas características que los definan como normales. Sin embargo, sólo con el estudio externo de los espermatozoides no se obtiene toda la información del mismo, es necesario examinar el “material transportado”, es decir, la integridad de su material genético (ADN). En el siguiente esquema se pueden ver de forma simplificada los diferentes estudios para valorar la calidad de los espermatozoides. Figura I

Fig I.- En el estudio del semen se pueden diferenciar el análisis seminal según la Organización Mundical de la Salud (OMS,2010) y se completa con el análisis genético. Dentro de las difrentes pruebas en imagen, una doble cadena de ADN normal A y en la imagen B otra rotura de una cadena de ADN (flecha)

La fragmentación o daño del ADN espermático, hace referencia a las roturas en la cadena del material genético, cuyo origen puede ser provocado por factor intrínsecos, alteraciones en la formación de los espermatozoides ( a nivel testicular y postesticular) o extrínsecos (radiaciones, quimioterapia, calor, exposición a tóxicos, drogas). La cadena de ADN, consta de dos cadenas que pueden estar afectada de dos formas:

  1. Roturas que se limitan a una sola cadena de ADN
  2. Roturas que afectan a las dos cadenas de ADN.


Factores internos y externos que afectan al ADN espermático.

Evidentemente, un mayor daño en el ADN de los espermatozoides va a tener un impacto negativo importante, que será mayor si la alteración del material genético no ha sido diagnosticada, afectando a los siguientes aspectos:

1.-  El potencial de fertilidad de los espermatozoides, in vivo e in vitro, se traduce en menor tasa de fecundación.

2.- El daño del ADN espermático es indicativo de la subfertilidad masculina independientemente de que los parámetros del análisis seminal sean normales.

3.- La alta fragmentación del ADN espermático   puede comprometer la calidad del embrión, ocasionar una menor tasa de implantación y dar lugar a una alta tasa de abortos. Así como anomalías en los recién nacidos.

Actualmente, se han desarrollado ocho métodos para evaluar la Fragmentación del ADN Espermático (SDF, en inglés Sperm DNA Fragmentation). Siendo los métodos  más utilizados SCSA,Sperm Chromatin Structure Assay ), el desoxinucleótido terminal Trifosfato de desoxiuridina mediado por transferasa etiquetado de extremo de nick (TUNEL), el COMET y la prueba de dispersión de cromatina espermática (SCD), que permiten calcular el Índice de ADN Fragmentado (IDF)

Si bien,  cada una de las pruebas evalúa el daño del ADN espermático,  cada análisis mide un aspecto ligeramente diferente del daño del ADN, por lo tanto no son equivalentes y es fundamental entender cómo cada prueba proporciona los resultados. Evidentemente, cada test presenta una serie de ventajas y desventajas.

Los test SDF deben incorporarse a la rutina clínica, si bien cada laboratorio, aplicando un ensayo determinado, obtendrá sus puntos de corte  de SDF y serán diferentes de otro laboratorio.

Las indicaciones para realizar los test de análisis espermático en la práctica clínica son resumidamente:

  • Fallo en FIV y/o ICSI. En aquellos casos de fallo recurrente de embarazo la realización de SDF puede indicar que el uso de los espermatozoides testiculares en ICSI, sea más conveniente que el uso de los espermatozoides del eyaculado en casos de oligozoospermia, fallo de FIV o alto IDF.
  • Infertilidad inexplicada/ pérdida de gestación recurrente/fallo de  inseminación intrauterina (IUI). La realización del test SDF permite detectar aquellos casos con un altoIDF asociados a perdidas gestacionales recurrente o fallo de IUI, con lo cual se puede sugerir a las pacientes, como próximo tratamiento la FIV o ICSI.
  • Varicocele. El test SDF se debe realizar en varones que mediante análisis de semen convencional presenten un grado de varicocele 2 o 3  con parámetros de semen normales y en aquellos pacientes grado 1 con parámetros de semen límite / anormal
  • La SDF se ve afectada por el estilo de vida actual y los malos hábitos como es el tabaco; la obesidad; la exposición a tóxicos ocupacionales o ambientales; exposición a productos químicos ambientales, contaminantes organocloros y Bisphenol.  Hombres con análisis de semen limite/anormal  expuestos a factores de riesgo en su estilo de vida, pueden modificar mediante programas educativos, medioambientales, nutricionales, realizando ejercicio moderado y apoyo psicológico, su nivel de SDF
  • También es necesario tener cuidado en el manejo de las muestras en el laboratorio de FIV, pues se puede provocar un aumento de los niveles de SDF.

Los test de SDF permiten detectar el grado de alteración o rotura en el ADN espermático y en consecuencia buscar la alternativa más apropiada, como emplear espermatozoides del eyaculado, la toma de antioxidantes durante varios meses o si fuera preciso,  cambiar la técnica de fecundación empleada, etc. Cada día estas metodologías avanzan a gran velocidad. Sin ir más lejos, el año pasado el equipo de Ashok Agarwal y cols., (Agarwal et al., 2020) han publicado un artículo de revisión sobre la fragmentación del ADN y una guía para clínicos. Esto permitirá un mayor conocimiento sobre el tema y tratamientos más personalizados.

Victoria

¿Cómo influye la endometriosis sobre la calidad de los óvulos?

Durante el mes de marzo, dedicado a la concienciación sobre la Endometriosis, se han tratado distintos aspectos de esta enfermedad. No obstante, cualquier mes del año es bueno para tratar diversos aspectos de esta enfermedad «invisible» y esta entrada de hoy se suma a la causa.

La endometriosis es una afección inflamatoria crónica, en la cual las células que revisten la cavidad uterina (células endometriales) migran fuera de dicha cavidad implantándose en tejidos distales que “colonizan” (ovario, trompas de Falopio, peritoneo) y responden a la acción hormonal esteroidea del ovario. Esta enfermedad afecta alrededor de un 10-15% de las mujeres en su período reproductivo causando dolor pélvico e infertilidad.

Gracias a la incorporación de las técnicas de reproducción asistida (TRAs) se ha conseguido que pacientes con endometriosis, puedan tener hijos, de hecho, son casi el 50% de las pacientes que acceden a un ciclo de FIV/ICSI. Puesto que las pacientes que sufren esta patología tienen una menor tasa de gestación, debido al menor número y calidad de sus óvulos. Además, las TRAs han abierto otras formas de abordar la infertilidad asociada a esta patología mediante la posibilidad de vitrificar ovocitos y/o tejido ovárico, permitiendo preservar la fertilidad de la paciente y en cierta medida tener opciones para sortear el problema

¿Cómo influye la endometriosis sobre la calidad de los óvulos?.

Se ha podido constatar que pacientes con endometriosis, presentan una deficiente maduración de los óvulos. Esto es debido a que esta enfermedad produce un desequilibrio en la esteroidogénesis ovárica produciendo niveles más bajos de estrógenos lo cual va a afectar al periodo de desarrollo y maduración de los folículos y unos altos niveles de progesterona en la fase postovulatoria. Una de las consecuencias del desequilibrio hormonal es la alteración del medioambiente (estrés oxidativo) donde se desarrollan los ovocitos y esto va a provocar una alteración en su estructura y componentes celulares. Como por ejemplo, los óvulos de pacientes con endometriosis suelen tener alterada la distribución y el número gránulos corticales que pueden afectar el proceso de fecundación, por lo que se recomienda preferentemente la microinyección intracitoplasmática (ICSI) a la fecundación in vitro convencional (FIV).

La observación de la morfología de los ovocitos en general, y de este tipo de pacientes en particular, al microscopio invertido, tal como se ha estudiado hasta ahora, no da información de cómo será la calidad de los embriones. De hecho, los criterios ASEBIR de valoración morfológica de ovocitos, embriones tempranos y Blastocistos humanos, describe muy bien qué es un óvulo óptimo (Fig.1) y cuáles son las alteraciones morfológicas del óvulo, pero se concluye que en la actualidad no hay evidencias suficientes como para ser incluido en la clasificación, ya que la morfología del óvulo está influenciada por el tratamiento hormonal recibido, los medios de cultivos, empleados, edad de la paciente, etc.

Fig.1 Esquema basado en los criterios ASEBIR

 

No obstante, para definir la calidad ovocitaria se emplean dos parámetros como son: que el mayor número de ovocitos recuperados hayan completado su maduración (MII) y que la tasa de fecundación obtenida sea alta. La baja calidad ovocitaria parece ser la causa determinante de infertilidad en pacientes con endometriosis más que la receptividad/ ambiente endometrial. Ya que en este tipo de pacientes que han recurrido a la donación de óvulos su tasa de gestación es semejante a la de pacientes con otro tipo de subfertilidad. Si bien la severidad de la enfermedad incide negativamente sobre la calidad ovocitaria y a receptividad endometrial.

¿Se puede hacer algo por mejorar la calidad de los óvulos?

Desgraciadamente no existe un medicamento o solución mágica, hasta ahora los trabajos publicados apuntan a un tratamiento con antagonistas GnRH 3-6 meses antes de realizar el ciclo de reproducción asistida. Si bien, el tratamiento más adecuado a cada caso lo determinará el especialista, dada la complejidad de esta enfermedad.

Para intentar mejorar el ambiente folicular donde se desarrollan lo ovocitos algunos autores han trabajado sobre la administración de vitaminas C y E, que por su gran poder antioxidante cabría esperar que disminuyesen el ambiente hostil en el ovario. No obstante, estos tratamientos aún están lejos de demostrar su eficacia.

Comentario final:

La endometriosis es una enfermedad que afecta a un 15% de las mujeres en edad fértil y en los programas de FIV el 50% son pacientes que presentan esta patología. Es una enfermedad compleja y es urgente que la investigación proporcione las condiciones que mejoren su tratamiento.

Menos mal que cada vez se hace más visible en la sociedad y hoy en día hay información disponible así como guías de actuación. Además de asociaciones a nivel local y nacional, por ejemplo, la Asociación Endometriosis España (AEE), cuyo objetivo es ofrecer información relacionada con la enfermedad a las mujeres afectadas y  personas interesadas.

Por lo tanto, ante los primeros síntomas,  dolor abdominal, pélvico, abundante sangrado en las menstruaciones, etc es necesario que la paciente aborde con su ginecólogo las opciones disponibles en el tratamiento de su enfermedad.

 

Victoria

Preservación de la Fertilidad en el Cáncer de Mama

En este mes de octubre, se celebra el Mes de Sensibilización sobre el Cáncer de Mama instaurado desde 1983, para concienciar a la población sobre su diagnóstico precoz, impulsar los estudios de investigación, tratamientos y cuidados paliativos.

El cáncer de mama es el que más se diagnostica en la edad reproductiva de la mujer afectando a su fertilidad. Dicha fertilidad, puede verse comprometida por los tratamientos (especialmente con quimioterapia) dando lugar a una infertilidad transitoria, es decir que cuesta quedar embarazada tras el tratamiento, o una infertilidad  permanente debido a la aparición de estados menopaúsicos irreversibles.

Hoy  se sabe que la gestación no empeora el pronóstico ni hay un mayor riesgo. Siempre que se sigan cuidadosamente las recomendaciones de los especialistas, ya que cada paciente tiene unas características propias ante la enfermedad (riesgo de recaída y tipo de tumor). Mientras tanto, el tiempo va pasando y como ya sabemos la edad es un factor limitante para conseguir un embarazo, por lo tanto, la preservación de la fertilidad se hace fundamental en este tipo de pacientes.

Afortunadamente, el abordaje de la enfermedad desde distintos ángulos (prevención, diagnóstico precoz, tratamientos, etc…) ha conseguido que  8 de cada 10 mujeres superen la enfermedad a los 5 años del diagnóstico. Este hecho permite que muchas mujeres jóvenes que aún no han visto satisfecho su proyecto reproductivo, puedan llevarlo a cabo. Para ello, queremos recalcar este punto, es necesaria la información desde el primer momento y una estrecha coordinación entre los oncólogos y  los especialistas en reproducción asistida. Dado que cada caso es diferente, las pacientes han de ser informadas de sus posibilidades reales de ser madre, si así lo desean, antes de comenzar su tratamiento, así como determinar qué técnica para preservar su fertilidad es la más indicada en su caso.

¿Qué es la Preservación de la Fertilidad?

El Instituto Nacional del Cáncer la define como un “tipo de procedimiento que se usa para ayudar a mantener la capacidad de una persona de tener hijos. Un procedimiento de preservación de la fertilidad se realiza antes de un tratamiento médico que puede causar esterilidad, como radioterapia o quimioterapia…”

Dentro de los avances en la reproducción asistida, la criopreservación se ha revelado como una herramienta fundamental y revolucionaria, que ha facilitado el poder ofrecer diferentes estrategias de actuación a los pacientes cuando su  fertilidad está comprometida.

Técnicas de preservación de la fertilidad

Existen diferentes técnicas que permiten abordar cómo preservar la fertilidad, de las cuales aquí mencionaremos las relacionadas con la criopreservación.

El cáncer de mama, como ya hemos mencionado anteriormente,  puede afectar  la reserva folicular, por lo tanto la vitrificación de ovocitos o embriones obtenidos mediante un proceso de Fecundación in vitro es una alternativa muy válida para preservar la fertilidad y se va imponiendo en pacientes por su menor agresividad.

En el caso particular de los casos hereditarios de cáncer de mama están relacionados con dos genes que presentan anomalías: BRCA1 (gen del cáncer de mama 1) o BRCA2 (gen del cáncer de mama 2). Las mujeres que heredan una mutación o alteración anómala en alguno de estos genes tienen un riesgo mayor de desarrollar cáncer de mama y cáncer de ovario. Actualmente, tras la realización de un programa de Fecundación in vitro, se puede realizar el diagnóstico genético preimplantacional (DGP), renombrado para el trastorno monogénico (PGT-M), mediante el cual los embriones obtenidos son analizados genéticamente para mutaciones específicas relacionadas con la enfermedad (en el caso que nos ocupa, BRCA1/BCRA2). De esta forma, las mujeres que desean evitar la transmisión de la predisposición para el cáncer de mama hereditario a su descendencia pueden contar con esta poderosa técnica PGT-M.

La criopreservación de la corteza ovárica consiste en la extracción de un fragmento de la superficie del ovario mediante cirugía laparoscópica, posteriormente se disecciona y criopreserva. La optimización de la técnica de criopreservación de tejido ovárico, así como el aislamiento y maduración in vitro de los folículos ováricos parecen disminuir el riesgo de reintroducir células malignas posteriormente. No parece existir riesgo de transmisión de células malignas en los trasplantes de pacientes con  cáncer de mama, si bien es una técnica menos usada y considerada experimental.

En la siguiente tabla, de forma muy resumida podemos ver algunos aspectos de las técnicas disponibles. En la criopreservación de óvulos y embriones, sus tasas de supervivencia a la criopreservación y tasa de gestación, datos obtenidos del Registro de la Sociedad Española de Fertilidad, 2018, respecto a óvulos propios.

Para terminar, decir que las técnicas de estimulación ovárica y reproducción asistida en pacientes con cáncer de mama son seguras, aunque es necesario seguir realizando estudios a largo plazo, y permiten ofrecer una salida para que el proyecto reproductivo de las pacientes sea posible.

Victoria

Sin perder las ilusiones, siempre adelante.

Hola amigos:

El verano  va pasando y, más pronto que tarde,  volveremos  nuestra vida cotidiana. Espero que dentro de lo posible hayáis podido disfrutar de algunos días de desconexión y relax.

Aunque las circunstancias están marcadas por esta pandemia de COVID-19, no debéis perder vuestras ilusiones y meta de tener un hijo.

Como ya tratamos en entadas anteriores, tras el cierre temporal de los centros de reproducción asistida, estos volvieron a abrir siguiendo una serie de directrices marcadas por las sociedades científicas, tanto nacionales (Sociedad Española de Fertilidad (SEF) y Asociación para el Estudio de la Biología de la Reproducción (ASEBIR)) como europea (Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE)).

Es cierto, que puede ser éste un periodo de ansiedad e inciertidumbre, pero para vuestra tranquilidad recordad que hasta la fecha se sigue manteniendo que iniciar los tratamientos de reproducción es seguro tanto para los pacientes como para los embriones y futura gestación. Es más, se alienta a no posponer demasiado la decisión de iniciar los ciclos, especialmente en mujeres de edad avanzada o con fertilidad comprometida (caso de pacientes de cáncer). Y además, en caso que fuera necesario, los centros cuentan con recursos para la criopreservación de gametos y embriones, que os permitiran elegir el momento de continuar con el proceso, caso que decidierais retrasarlo. Siempre bajo medidas de seguridad estrictas como reducir en la medida de lo posible las visitas al centro, ser escrupulosos con las medidas higiénicas, mantener la distancia social en  vuestro entorno y el uso de mascarilla que es imprescindible.

Así que no lo dudéis, consultad en vuestro centro especializado que disipará todas vuestras dudas y posibles miedos.

Antes de termir, quería comentaros que con la llegada de septiembre, es como si empezara un nuevo periodo y estoy preparando nuevos temas, os agradecería que me comentaraís vuestras inquietudes para poder focalizarme en ellas. Podéis escribidme a victoriainvitro@gmail.com.

 Como siempre estoy a vuestra disposición y si en alguna manera puedo ayudaros, estaré encantada.

Os recuerdo que la información proporcionada en Victoriainvitro.com tiene como finalidad ayudar a conocer mejor el mundo de la reproducción asistida, en ningún caso interferir en la relación que existe entre la persona que visita esta página web y su médico o especialista.